藥物設計策略

內(nèi)容概要

創(chuàng)制新藥是個接續(xù)式的研發(fā)鏈，為了降低后期失敗的風險，在早期研究必須要避免潛在的缺陷和隱患。先導化合物的質(zhì)量，多因素的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，候選藥物的藥理活性強度和選擇性，物化、藥代、安全和新穎結(jié)構(gòu)的成藥性，始終要將宏觀性質(zhì)和微觀結(jié)構(gòu)有機地結(jié)合起來?！端幬镌O計策略》旨在從理念上闡述新藥創(chuàng)制的上述內(nèi)涵，從藥物的化學結(jié)構(gòu)視角對當今新藥創(chuàng)制的策略原則和方法加以討論。
《藥物設計策略》可供從事新藥創(chuàng)制的科研和高管人員、相關(guān)專業(yè)的教師和研究生參考閱讀。

書籍目錄

前言第1章 緒論1.1 藥物設計的三個層面1.2 藥物的基本屬性:安全性、有效性、穩(wěn)定性和質(zhì)量可控性1.3 藥物的屬性和諧地整合于結(jié)構(gòu)之中1.4 新藥創(chuàng)制的過程和知識價值鏈1.5 藥理活性和成藥性1.5.1 化學結(jié)構(gòu)是藥物的基礎1.5.2 藥理學性質(zhì)是藥物的核心1.5.3 物理化學性質(zhì)1.5.4 生物化學性質(zhì)1.5.5 藥代動力學性質(zhì)1.5.6 毒副作用1.6 新藥研究的現(xiàn)狀1.7 轉(zhuǎn)化醫(yī)學和藥物的研發(fā)1.8 本書內(nèi)容參考文獻第2章 苗頭化合物、先導物和候選藥物2.1 苗頭化合物和先導物的活性評價2.1.1 基于生理學效應的活性評價2.1.2 以靶標為核心的活性評價2.1.3 基于功能的活性評價2.1.4 藥物在靶組織中的功能和藥代動力學信息2.2 苗頭化合物的發(fā)現(xiàn)2.2.1 苗頭化合物的發(fā)現(xiàn)途徑2.2.2 苗頭物過渡到先導化合物2.3 先導化合物的確定和標準2.3.1 先導物的藥效學標準2.3.2 先導物的藥代動力學標準2.3.3 物理化學性質(zhì)2.3.4 先導物化學結(jié)構(gòu)的一般特征2.4 先導化合物的優(yōu)化2.4.1 優(yōu)化的目的2.4.2 優(yōu)化的內(nèi)容2.4.3 舉例2.5 候選藥物的確定與開發(fā)參考文獻第3章 藥物的宏觀性質(zhì)和微觀結(jié)構(gòu)3.1 藥物與機體的相互作用3.1.1 機體對藥物的物理和化學處置具有共性——藥代動力學的普遍性3.1.2 藥物對機體的作用是個性的表現(xiàn)——藥效學和毒副作用的特異性3.2 藥物的宏觀性質(zhì)3.2.1 藥物的宏觀性質(zhì)之一——相對分子質(zhì)量3.2.2 藥物的宏觀性質(zhì)之二——水溶解性3.2.3 藥物的宏觀性質(zhì)之三——脂溶性3.2.4 藥物的宏觀性質(zhì)之四——極性表面積3.2.5 宏觀性質(zhì)對藥物穿越血腦屏障的影響3.2.6 藥物的宏觀性質(zhì)之五——藥物的穩(wěn)定性3.3 藥物的微觀結(jié)構(gòu)3.3.1 藥理作用是藥物的個性表現(xiàn),是由微觀結(jié)構(gòu)所決定3.3.2 藥物分子與某些位點結(jié)合是啟動或呈現(xiàn)活性之所在3.3.3 藥效團反映的是藥物分子與受體結(jié)合的微觀特征3.4 先導物優(yōu)化是多目標的整合性分子操作3.5 藥代與藥效是給藥劑量和頻度的基礎參考文獻第4章 成藥性4.1 藥物的內(nèi)在活性和成藥性4.2 藥物在體內(nèi)的過程涉及許多成藥性問題4.3 類藥性和成藥性4.4 成藥性在于克服機體對藥物的阻抗4.5 成藥性的內(nèi)容4.5.1 物理化學性質(zhì)4.5.2 生物化學性質(zhì)4.5.3 藥代動力學性質(zhì)4.5.4 不良反應4.6 結(jié)語參考文獻第5章 藥效團和骨架遷越5.1 引言5.2 藥物分子是由骨架與藥效團組合而成5.2.1 藥效團是藥物與受體相互作用的微觀結(jié)構(gòu)5.2.2 藥效團特征5.2.3 藥效團的確定5.2.4 藥效團的應用5.3 藥效團和結(jié)構(gòu)骨架5.4 結(jié)構(gòu)骨架的變換目的與方式5.4.1 骨架變換的目的5.4.2 生物電子等排的變換5.4.3 優(yōu)勢結(jié)構(gòu)的變換5.4.4 骨架遷越參考文獻第6章 藥物的雜泛性6.1 引言6.2 蛋白質(zhì)的雜泛性6.3 G蛋白偶聯(lián)受體及其調(diào)節(jié)劑6.4 孕烷X受體及其調(diào)節(jié)劑6.5 酶和酶抑制劑的雜泛性6.5.1 培美曲賽的雜泛性體現(xiàn)了多靶標抗腫瘤作用6.5.2 卡托普利對白三烯A4的雜泛性6.5.3 細胞色素P450氧化代謝的雜泛性6.5.4 激酶抑制劑6.6 配體雜泛性的預測6.6.1 基于受體結(jié)構(gòu)的方法6.6.2 基于配體結(jié)構(gòu)的方法6.7 結(jié)語參考文獻第7章 雙靶標藥物的分子設計7.1 新藥研究的兩種模式7.1.1 以生理或表型為基礎的藥物研究7.1.2 以靶標為核心的新藥研究7.2 單靶標藥物作用的局限性和多靶標藥物作用的長處7.2.1 作用于單一靶標藥物治療的局限性7.2.2 多靶標作用的優(yōu)勢7.3 實現(xiàn)多靶標作用的策略之一:藥物組合實現(xiàn)多靶標的作用7.3.1 作用于兩個靶標的兩種藥物組合7.3.2 一種藥物影響另一種藥物的藥代動力學性質(zhì)7.4 實現(xiàn)多靶標作用的策略之二:藥物的雙(多)靶標作用7.4.1 雙靶標作用藥物的特點7.4.2 雙靶標藥物的分類7.4.3 雙靶標分子設計的策略7.5 雙靶標藥物的物化和藥代性質(zhì)——成藥性參考文獻第8章 基于片段的藥物分子設計8.1 引言8.2 分子大小是衡量苗頭和先導物質(zhì)量的重要尺度8.3 從低相對分子質(zhì)量入手8.4 配體效率8.4.1 原子或基團對結(jié)合能的貢獻8.4.2 契合質(zhì)量8.5 基于片段的藥物設計8.5.1 基本原理8.5.2 片段分子的特征和片段庫8.5.3 片段、先導物和候選藥物的特征8.6 舉例8.6.1 極光激酶抑制劑8.6.2 蛋白激酶B抑制劑8.6.3 依賴周期蛋白的激酶抑制劑8.6.4 尿激酶型纖維蛋白溶酶原活化抑制劑8.6.5 B-Raf激酶抑制劑8.6.6 其他參考文獻第9章 老藥新用:基于副作用的藥物設計9.1 引言9.1.1 藥理作用與副作用9.1.2 以已有藥物的副作用研究新藥9.1.3 主副作用的相互轉(zhuǎn)化9.2 藥物的雜泛性是產(chǎn)生副作用的基礎9.2.1 蛋白的柔性決定了雜泛性9.2.2 藥物的雜泛性是把雙刃劍9.3 由已有藥物研發(fā)新藥的技術(shù)特征9.3.1 較大的研制空間9.3.2 可借鑒性9.3.3 物質(zhì)和活性的新穎性9.4 舉例9.4.1 大環(huán)內(nèi)酯的胃動力藥9.4.2 由紅霉素發(fā)現(xiàn)促黃體激素釋放激素拮抗劑9.4.3 由抗菌藥磺胺噻唑發(fā)現(xiàn)心衰治療藥內(nèi)皮素ETA受體拮抗劑9.4.4 由除莠劑研發(fā)內(nèi)皮素受體拮抗劑9.4.5 5-HT6受體拮抗劑9.4.6 由抗真菌藥到免疫抑制劑9.4.7 由氟西汀開發(fā)新藥9.4.8 由抗驚藥到抗腫瘤藥9.4.9 由雙氯芬酸到甲狀腺激素結(jié)合蛋白淀粉樣蛋白形成抑制劑9.4.10 由β-受體阻滯劑到鉀離子通道激活劑9.4.11 由中止臨床研究的托徹普到阿那徹普9.5 選擇性優(yōu)化藥物副作用9.5.1 由利尿藥阿米洛利到心肌Na+/H+交換蛋白抑制劑9.5.2 由鈣通道阻滯劑尼古地平到α1A腎上腺能拮抗劑9.5.3 由抗抑郁藥米那普林到毒蕈堿M1受體激動劑參考文獻第10章 新藥研制實例10.1 托伐替尼:JAK-3激酶抑制劑的研發(fā)10.1.1 問題的提出10.1.2 發(fā)現(xiàn)新的作用靶標10.1.3 研究原創(chuàng)性藥物,發(fā)現(xiàn)苗頭化合物10.1.4 由苗頭演化出先導物10.1.5 新的先導化合物的確定——哌啶環(huán)替換環(huán)己烷10.1.6 先導物的優(yōu)化和候選藥物的確定10.2 芬戈莫德:多發(fā)性硬化病藥物的研制10.2.1 天然活性物質(zhì)多球殼菌素的發(fā)現(xiàn)10.2.2 生物活性和作用靶標10.2.3 優(yōu)化和簡化結(jié)構(gòu)10.2.4 芬戈莫德的作用機制和用途10.3 艾瑞昔布:我國的模擬創(chuàng)新藥物10.3.1 由發(fā)現(xiàn)新靶標COX-2到原創(chuàng)性藥物塞來昔布的上市10.3.2 以不飽和內(nèi)酰胺為母核的骨架遷越10.3.3 對離體COX-2和COX-1的活性評價10.3.4 選擇候選藥物的依據(jù)——適度抑制的理念10.3.5 確定候選化合物10.4 依澤替米貝:膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑的研發(fā)10.4.1 作用靶標10.4.2 苗頭化合物演化成先導物10.4.3 合成反應的副產(chǎn)物活性更強,引導出新的結(jié)構(gòu)骨架10.4.4 先導物的優(yōu)化10.4.5 結(jié)構(gòu)微調(diào)和候選化合物的確定10.4.6 總結(jié):依澤替米貝的研發(fā)要點10.5 阿利吉侖:腎素抑制劑的研發(fā)10.5.1 腎素在RAS中的作用10.5.2 以肽模擬物為基礎設計非肽類有機小分子10.5.3 基于酶結(jié)構(gòu)精細調(diào)節(jié)小分子抑制劑的結(jié)構(gòu)10.5.4 優(yōu)化物化和藥代動力學性質(zhì)10.5.5 研發(fā)要點10.6 阿格列汀:DPP4抑制劑10.6.1 靶標的確定10.6.2 由苗頭化合物過渡到先導化合物10.6.3 先導化合物及其優(yōu)化10.6.4 候選藥物的選定參考文獻中文索引英文索引

章節(jié)摘錄

第1章緒論 1.1 藥物設計的三個層面 新藥研究中的藥物設計問題，大都是指構(gòu)建藥物的化學結(jié)構(gòu)，合成或發(fā)現(xiàn)新的活性分子。其實藥物設計包括三個層面的內(nèi)容，即藥物分子設計（molecular drug design），劑型設計（formulation design）和劑量設計（dosage design）。這三方面的設計內(nèi)容體現(xiàn)了藥物研發(fā)的不同階段和內(nèi)涵，所涉及的學科領域和解決的問題是不同的，然而三者之間卻密切相關(guān)而互相依存。分子設計、劑型設計和劑量設計都是新藥創(chuàng)制必不可少的研究內(nèi)容。 藥物分子設計是新藥創(chuàng)制的起點，是用理性的策略和科學的規(guī)劃構(gòu)建具有特定藥理活性的新化學實體（new chemical entity）的分子操作，旨在提供新的活性化合物，構(gòu)成新藥研制的物質(zhì)基礎，因而是創(chuàng)新藥物的始源。藥物分子設計屬于藥物化學研究的范疇。 劑型設計是根據(jù)藥物的藥理作用和物理化學性質(zhì)，確定適宜的藥物制劑，以提供有效和方便使用的藥品形態(tài)?；颊卟灰酥苯臃迷纤?，需要將原料藥賦予某種給藥形式，例如片劑、膠囊或注射劑等。適宜的劑型便于醫(yī)生和患者使用，并使藥物的治療效果最大化，甚至可彌補原料藥的某些性質(zhì)的不足。藥物的化學結(jié)構(gòu)決定了其物理化學性質(zhì)，物理化學性質(zhì)對劑型設計有決定性影響。劑型設計屬于藥劑學研究的范疇。 劑量設計是根據(jù)藥物的藥效學和藥代動力學性質(zhì)以及藥物的劑型，確定患者每次使用的劑量、用藥的頻度和療程，因而劑量設計體現(xiàn)了藥物的有效性，確保了藥物的安全性。藥物的化學結(jié)構(gòu)決定了藥理作用強度、選擇性、特異性、藥代動力學性質(zhì)（吸收、分布、代謝和排泄，ADME）和毒副作用，適宜的劑型也影響藥效（PD）的發(fā)揮和藥代（PK）的表現(xiàn)。劑量設計屬于藥理學和臨床藥理學研究的范疇。 分子設計提供了研發(fā)新藥的物質(zhì)基礎，劑型設計賦予藥物以應用形式，劑量設計是確定應用的方式。圖1-1 示意了三者之間的關(guān)系。 藥物的物質(zhì)基礎、使用形式和給藥方式三者之間是密切關(guān)聯(lián)的，也反映在藥物的體內(nèi)過程，即藥劑相（pharmaceutical phase），藥代動力學相（pharmacokinetic phase）和藥效相（pharmacodynamic phase）的序貫過程。藥物制劑能否完全崩解和有效成分充分地溶出以便機體的吸收，取決于制劑的處方設計和制備工藝的質(zhì)量；藥物在體內(nèi)的合理吸收、分布、代謝和排泄，乃至到達作用部位的有效濃度和持續(xù)時間，取決于給藥的劑量和間隔時間。所有這些表現(xiàn)都是由藥物分子結(jié)構(gòu)所決定的[1]。 具體地講，藥物的化學結(jié)構(gòu)決定了它的物理化學性質(zhì)，如分子尺寸、溶解性、極性、脂溶性、pKa 以及結(jié)晶形態(tài)等，這些性質(zhì)都影響劑型的設計和質(zhì)量，例如固體劑型的崩解性，溶出的速率和溶出量，藥物和制劑的穩(wěn)定性等，藥物的溶解性是制備注射劑所必需的。 藥物的化學結(jié)構(gòu)及其物理化學性質(zhì)，決定了體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄等藥代動力學行為。藥物的口服生物利用度、半衰期、血漿蛋白結(jié)合率、穿越血腦屏障的能力、組織分布和儲積、代謝速率和樣式、排泄速率和途徑等，無不與分子結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)相關(guān)。 藥效作用的強度和選擇性也取決于藥物的化學結(jié)構(gòu)，藥物與受體結(jié)合部位的結(jié)構(gòu)互補性和在三維空間的相互作用，均取決于藥物分子的結(jié)構(gòu)、構(gòu)型和構(gòu)象。 因而，在新藥創(chuàng)制的分子設計階段，應意識到并“預留出”劑型和劑量設計所要求的內(nèi)容，合成的化合物是否有利于制劑的設計與制備，有藥代-藥效（PK-PD） 的良好匹配，應當避免由于忽視劑型和劑量設計造成后期研發(fā)的被動局面，甚至歸于失敗。 1.2 藥物的基本屬性：安全性、有效性、穩(wěn)定性和質(zhì)量可控性 成功的藥物應具有的基本屬性，即安全性、有效性、穩(wěn)定性和質(zhì)量可控性，這是相互關(guān)聯(lián)和不可分割的四種基本性質(zhì)。 藥物的安全性系指在用藥的劑量下，藥物不呈現(xiàn)或只有輕微的可接受的不良反應或副作用，安全性是用藥的前提。藥物作為外源性物質(zhì)，往往分布于體內(nèi)多種器官或組織，與不同的靶標發(fā)生相互作用。人們力圖將藥物產(chǎn)生的無益效果降低到最低程度，希望藥物有盡可能寬泛的用藥范圍和治療窗，需要設計的分子盡量不與非藥理靶標（off-target） 結(jié)合，避免有毒性或潛在的毒性基團，例如潛在的親電性基團和自由基，以及在體內(nèi)經(jīng)代謝作用產(chǎn)生的具有化學反應性基團。就藥物治療的目的而言，安全性是個相對的概念，對于不同的疾病，藥物的安全性要求雖然都很嚴格，但程度有所不同，例如，計劃生育用藥和嬰幼兒用藥的安全性要求很高，而對威脅生命的腫瘤和艾滋病用藥，可以容許一定的不良反應。 藥物的有效性是指藥物的治療效果，即發(fā)揮的效力，這是用藥之目的所在。藥物的有效性體現(xiàn)在安全劑量下，藥物在一定的時程內(nèi)有足夠的藥物量到達靶組織，并發(fā)揮藥理作用。所以，藥物的有效性體現(xiàn)在一定的時間內(nèi)既有合理的吸收、分布、代謝和排泄性質(zhì)，也要對特定的靶標有特異性作用和足夠的強度。 藥物的穩(wěn)定性是安全性和有效性的保證。穩(wěn)定性包括三個方面：物理穩(wěn)定性、化學穩(wěn)定性和代謝穩(wěn)定性。物理穩(wěn)定性系指藥物原料及其制劑在給定的時間和條件下，保持物理形態(tài)穩(wěn)定不變，特別是晶型和分散狀態(tài)不變；化學穩(wěn)定性要求原料藥和制劑在制備、運輸、存放和貨架期間化學結(jié)構(gòu)和性質(zhì)保持穩(wěn)定不變，以安全性確保藥物及其制劑的治療效果；代謝穩(wěn)定性表示藥物在體內(nèi)保持原形藥物的化學結(jié)構(gòu)不變，較少或不被機體的酶催化發(fā)生代謝轉(zhuǎn)化，確保以原形分子發(fā)揮藥效（前藥不在此列）。 藥物的質(zhì)量可控性是指能夠通過物理、化學或生物學方法檢查以確保藥物的質(zhì)量和有效成分的含量，從而保障藥物的安全與有效。圖1-2 示意了化學結(jié)構(gòu)與藥物的安全性、有效性、穩(wěn)定性和可控性的關(guān)系。 1.3 藥物的屬性和諧地整合于結(jié)構(gòu)之中 藥物的安全、有效、穩(wěn)定和可控性等屬性是不可分割的，可以從兩個方面理解：一是這些性質(zhì)必不可少，而且相互依賴；二是它們都是由藥物分子的化學結(jié)構(gòu)所決定和制約。藥物的化學結(jié)構(gòu)決定物理和化學性質(zhì)，因而成為制定質(zhì)量控制標準的依據(jù)，并決定了它的物理和化學穩(wěn)定程度。同時，藥物分子的結(jié)構(gòu)、構(gòu)型和構(gòu)象還決定了它在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄等命運，在時間和空間上被機體進行物理和化學處置的樣式，也決定了藥物與所希望作用的靶標（藥效學）和不希望的靶標（不良反應）的作用特點和程度。所以藥物的化學結(jié)構(gòu)凝集了所有的屬性，是諸多性質(zhì)的承載體。 然而，要使藥物分子同時具有特異的藥效、合理的藥代、盡可能低的不良反應以及良好的物理化學性質(zhì)和代謝穩(wěn)定性是很不容易的，因為構(gòu)建的化學結(jié)構(gòu)很難使上述所有性質(zhì)都以完美和最佳狀態(tài)共存于一個分子中。許多事實表明，在優(yōu)化某一性質(zhì)時，往往會對另一性質(zhì)產(chǎn)生不利或負面影響，顧此失彼的情況是經(jīng)常發(fā)生的，所以，在綜合藥物的各種屬性時，常常需要作通盤的考慮，甚至有時要在各性質(zhì)之間作出某些通融和讓步。先導物的優(yōu)化之所以要合成相當數(shù)量的類似物和衍生物，就是要在眾多化合物中挑選各種性質(zhì)的最佳適配者，不求每項內(nèi)容最佳，但求最好的匹配。  1.4 新藥創(chuàng)制的過程和知識價值鏈 我們現(xiàn)在處于知識經(jīng)濟的時代，這個時代的特征是依靠知識創(chuàng)造價值，知識也是提高競爭能力的關(guān)鍵。1985 年波特提出價值鏈（value chain）概念，認為企業(yè)中所有互不相同但又相互關(guān)聯(lián)的生產(chǎn)經(jīng)營活動，構(gòu)成了創(chuàng)造價值的一個動態(tài)過程，即價值鏈。提出這個概念的目的是協(xié)助企業(yè)找出知識管理的價值貢獻度。價值鏈也可用于分析新產(chǎn)品的研究與開發(fā)過程，在物質(zhì)乃至精神產(chǎn)品的生產(chǎn)中，價值鏈是各個價值創(chuàng)造節(jié)點、工序、流程間相互傳遞和相互影響的邏輯組合形式，本質(zhì)上是一種系統(tǒng)運籌的認知和評估的方法。 用價值鏈的概念考察新藥的創(chuàng)制過程，可以幫助人們在新藥研發(fā)中進行決策和理性的動態(tài)管理，包含了生物學、化學和醫(yī)學知識的采集與加工，存儲與積累，傳播與分享，使用與創(chuàng)新等。 新藥創(chuàng)制的價值鏈包含許多環(huán)節(jié)，各個環(huán)節(jié)都有各自的價值貢獻，最終的價值體現(xiàn)是藥品上市，產(chǎn)生社會效益和經(jīng)濟效益。所以，創(chuàng)制藥物是個系統(tǒng)過程， 在價值鏈上包含有如下諸多環(huán)節(jié)：――確定評價生物活性的體系、靶標或作用環(huán)節(jié)。――建立評價活性的不同層次的模型：分子、細胞、組織器官和整體動物模 型。――發(fā)現(xiàn)苗頭化合物（hit）或先導化合物（lead），以及苗頭演化成先導物（hit- to-lead）。――對先導物的優(yōu)化（optimization），即化學結(jié)構(gòu)的修飾與改造。――獲得一批有成藥前景的活性物質(zhì)，即確定候選藥物（drug candidate）。――按照藥政法規(guī)對候選藥物進行臨床前的藥學和生物學試驗。――臨床試驗，完成I 期、II 期和III 期研究。――工藝研究和批量生產(chǎn)。――新藥注冊申請和批準上市。 從發(fā)現(xiàn)和確定靶標的啟動研究，經(jīng)上述價值鏈的實施與傳遞，直到藥物批準上市，構(gòu)成了新藥研究與開發(fā)的全過程，在價值鏈上的每一個環(huán)節(jié)，都凝集了知識、技術(shù)和各種投入，并且是對前一環(huán)節(jié)的價值增值，而且越到后期的環(huán)節(jié)知識和技術(shù)含量越多。圖1-3 是新藥研究與開發(fā)價值鏈的示意圖。 20世紀80年代以前的主要模式 上市 20世紀80年代以來的主要模式研究階段 開發(fā)階段 圖1-3 新藥研究與開發(fā)的價值鏈 分析上述研發(fā)鏈的各個節(jié)點，其中一個重要的環(huán)節(jié)是候選藥物的確定，候選藥物不僅將研發(fā)鏈區(qū)分為兩個階段，即研究階段（R）和開發(fā)階段（D）的分水嶺，更重要的是決定了開發(fā)成敗的命運。 新藥的研究和開發(fā)兩個階段，不僅涉及的內(nèi)容不同，而且操作的理念與模式也不同。研究階段中對靶標的選擇，獲得苗頭或先導物的方式和方法，選擇化合物的類型，研究的手段，優(yōu)化的途徑和候選藥物的選定等，屬于學術(shù)研究的范疇，研究者有比較大的自由度，可按照自己的專長、興趣和意愿自由地進行。然而一旦進入開發(fā)階段，要按照藥政部門對新藥審評要求，在內(nèi)容、模型和技術(shù)方法上嚴格遵照法規(guī)進行操作。開發(fā)階段的臨床前試驗，包括有藥學（原料藥和制劑）研究，藥效學、藥代動力學和安全性評價（一般藥理、長期毒性、特殊毒性和生殖毒性）等，這些試驗內(nèi)容都有嚴格的規(guī)定，自由度很低。 新藥研發(fā)具有時效性。為了加速開發(fā)進程，臨床前的各個項目宜平行展開，以節(jié)省時間。這時任何一項試驗達不到成藥的要求（所謂難以解決的硬傷），就應立即終止對該候選物的開發(fā)，因為沒有成藥前景的化合物宜盡早廢止，以節(jié)省時間和投入。 1.5 藥理活性和成藥性 新藥創(chuàng)制的復雜性在于其是涉及多學科的系統(tǒng)性工程，是從非藥的化合物演化成可以臨床應用的成藥過程，在這個過程中，需要滿足多種性質(zhì)和內(nèi)容的要求，這些要求體現(xiàn)在候選藥物之中。一個成功的藥物所應具備的主要特征，概括起來就是藥理活性和成藥性?；衔锏乃幚砘钚允菍εc疾病相關(guān)的特定靶標或作用環(huán)節(jié)表現(xiàn)有足夠的活性強度；所謂成藥性，按照Lipinski 的定義，是指化合物具有可被人體接受的吸收、分布、代謝和排泄的性質(zhì)以及可以容許的不良反應，從而能夠進入I 期臨床研究階段[2]，所以，先導物的優(yōu)化和候選藥物的確定是完善活性和成藥性的過程。藥理活性和成藥性是藥物的外在表現(xiàn)，而藥物的化學結(jié)構(gòu)是它們的基礎。 1.5.1 化學結(jié)構(gòu)是藥物的基礎 藥物的化學結(jié)構(gòu)決定多種性質(zhì)，包括藥理活性、物理化學性質(zhì)、生物化學性質(zhì)、藥代動力學性質(zhì)和毒理學性質(zhì)等。如果從組成分子的元素和基團的微觀層面上分析，化學結(jié)構(gòu)反映在相對分子質(zhì)量，分子形狀，分子的柔性與剛性，電荷或電性分布，氫鍵的給體和接受體，極性表面積，親脂性和疏水性，分子的反應性，原子或基團的特征以及之間的距離等。 藥理活性、物理化學性質(zhì)、生物化學性質(zhì)、藥代和安全性質(zhì)等是藥物的外在性質(zhì)，是藥物對所處環(huán)境的宏觀性質(zhì)表現(xiàn)，歸根結(jié)底是藥物分子與體內(nèi)成分或體外介質(zhì)相互作用的結(jié)果，最終體現(xiàn)為藥理活性和成藥性。1.5.2 藥理學性質(zhì)是藥物的核心 藥理活性取決于化學結(jié)構(gòu)，是藥物分子在體內(nèi)靶組織中與靶標發(fā)生相互作用的生理表現(xiàn)。藥理活性強度和選擇性是由藥物分子與靶標結(jié)合部位的結(jié)構(gòu)互補性所決定，互補性越強，結(jié)合熱力學越穩(wěn)定，藥理活性越高?；パa性包括形狀互補（范德華作用），正-負電荷互補，偶極性互補，氫鍵形成互補，疏水相互作用等。

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