定量藥理與新藥評(píng)價(jià)

內(nèi)容概要

本書(shū)薈萃了定量藥理與新藥評(píng)價(jià)領(lǐng)域最新的研究進(jìn)展及技術(shù)，內(nèi)容包括基于模型的新藥研發(fā)(MBDD)概念和實(shí)例、定量藥理方法學(xué)進(jìn)展、建模與模擬技術(shù)(M&s)、群體藥動(dòng)學(xué)／藥效學(xué)、新型臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、藥物相互作用的定量研究方法、藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)評(píng)價(jià)的新進(jìn)展和新技術(shù)、生物技術(shù)藥物評(píng)價(jià)、中藥和植物藥評(píng)價(jià)等。本書(shū)學(xué)術(shù)思想新穎、內(nèi)容豐富、可供從事新藥研發(fā)工作的研究者及管理者、定量藥理學(xué)和臨床藥理學(xué)研究者、臨床醫(yī)生和臨床藥師參考，也可作為醫(yī)藥院校相關(guān)專(zhuān)業(yè)的研究生的輔助教材。
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書(shū)籍目錄

第一篇 基于模型的新藥研發(fā)概論和實(shí)例
 第1章 現(xiàn)代定量藥理學(xué)的研究進(jìn)展及展望
 第一節(jié) 定量藥理學(xué)概要
 第二節(jié) 現(xiàn)代定量藥理學(xué)的重點(diǎn)研究領(lǐng)域及關(guān)鍵技術(shù)
 第三節(jié) 基于模型的新藥研發(fā)
 第四節(jié) 學(xué)科發(fā)展展望
 第2章 定量藥理學(xué)：一個(gè)促進(jìn)藥物開(kāi)發(fā)及轉(zhuǎn)換型研究嚴(yán)謹(jǐn)思考的多學(xué)科領(lǐng)域
 第一節(jié) 導(dǎo)言
 第二節(jié) 學(xué)科定義
 第三節(jié) 必需條件和關(guān)鍵技術(shù)
 第四節(jié) 就業(yè)機(jī)會(huì)
 第五節(jié) 目前的培訓(xùn)情況和教育資源
 第六節(jié) 對(duì)培訓(xùn)的提議
 第七節(jié) 學(xué)科的未來(lái)
 第八節(jié) 小結(jié)
 第3章 基于模型的新藥研發(fā)提供定量藥理學(xué)方法
 第一節(jié) 導(dǎo)言
 第二節(jié) 定量藥理學(xué)分析過(guò)程
 第三節(jié) 在建模和模擬中的挑戰(zhàn)
 第四節(jié) 如何改進(jìn)的策略
 第五節(jié) 小結(jié)
 第4章 疾病一藥物一臨床試驗(yàn)的定量模型
 第一節(jié) 導(dǎo)言
 第二節(jié) 什么是疾病一藥物一臨床試驗(yàn)的定量模型
 第三節(jié) 小結(jié)
 第四節(jié) 展望
 第5章 定量藥理學(xué)與兒童藥物研發(fā)和合理用藥
 ……
第二篇 定理藥理方法學(xué)進(jìn)展
第三篇 定量藥理學(xué)的臨床藥理學(xué)
第四篇 藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)介的新進(jìn)展、新技術(shù)
第五篇 生物技術(shù)藥物評(píng)價(jià)
第六篇 中藥和植物藥評(píng)價(jià)

章節(jié)摘錄

版權(quán)頁(yè)：插圖：實(shí)際運(yùn)用中，兩種術(shù)語(yǔ)在用于人類(lèi)疾病研究中仍然有較大的重疊，基本上來(lái)說(shuō)屬于同義詞。代謝組學(xué)是最先將系統(tǒng)生物學(xué)的理念應(yīng)用于新陳代謝研究的方法之一。它提供了測(cè)定生物端點(diǎn)或代謝指紋的方法。這些生物端點(diǎn)或代謝指紋是基因、環(huán)境、生活方式相互作用于個(gè)體和群體水平上的產(chǎn)物。代謝組學(xué)有3個(gè)方面的應(yīng)用：毒性評(píng)價(jià)、功能基因組學(xué)的比較驗(yàn)證、營(yíng)養(yǎng)基因組學(xué)的研究。首先，代謝圖譜可以檢測(cè)出由一個(gè)化合物或幾個(gè)化合物引發(fā)的毒素侵入于生理上的變化。所觀測(cè)到的變化往往與疾病狀況相關(guān)聯(lián)，如特定的肝腎病變。所以，代謝組學(xué)可以依靠測(cè)定非正常代謝圖譜來(lái)評(píng)估化合物的毒性。其次，代謝組學(xué)對(duì)生物體液或者組織／提取物中代謝圖譜的測(cè)定代表了已表達(dá)基因組和蛋白組所固有的各種潛在功能的最終反映。對(duì)于這些代謝圖譜的檢測(cè)可以闡明許多生理過(guò)程，如正常衰老。這方面的一個(gè)例子是同時(shí)利用。H磁共振和HPLC／。MS，對(duì)正常雄性Wistar大鼠的尿代謝組研究，測(cè)試樣品為每?jī)芍懿杉拇笫竽蛞海〝嗄毯?～20周）。使用兩種分析技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)是較之只用一種技術(shù)，獲得的代謝組信息更為全面（這是在獲取全代謝組信息研究中長(zhǎng)期存在的問(wèn)題，也就是沒(méi)有一種分析方法可以涵蓋樣本中全部物質(zhì)）。上述研究通過(guò)多元統(tǒng)計(jì)分析，可以根據(jù)動(dòng)物的年齡對(duì)數(shù)據(jù)集進(jìn)行聚類(lèi)分析，然后可視化。數(shù)據(jù)顯示，斷奶時(shí)間短的，4～6周的大鼠與其后的樣本存在較大的差別。一些年齡依賴(lài)型標(biāo)記物隨著動(dòng)物年齡增加而增加（采用HNMR），包括肌酐、牛磺酸、尿酸酶和氨基酸／脂肪酸等。其他隨著年齡增加會(huì)減少，例如檸檬酸、葡萄糖／肌醇。在利用HPLC／MS分析中，利用了陽(yáng)／陰兩種離子化模式，對(duì)比檢測(cè)了不同范圍的物質(zhì)，發(fā)現(xiàn)了一些僅存在于4周年齡的大鼠樣本中。基于這些數(shù)據(jù)，構(gòu)建了相關(guān)模型使得可以使用尿代謝物輪廓來(lái)預(yù)測(cè)動(dòng)物的年齡。這些預(yù)測(cè)是通過(guò)PLS同歸模型獲得的，利用HPLC／。MS數(shù)據(jù)可以預(yù)測(cè)4～12周動(dòng)物的年齡趨勢(shì)，而NMR則可以預(yù)測(cè)4～16周的，在這些時(shí)間段之后，隨著成熟度的增加，尿液成分變化趨勢(shì)則趨于平緩（或者至少變化較小）。這些研究另外一個(gè)可見(jiàn)結(jié)果是，代謝輪廓會(huì)隨著年齡發(fā)生變化，說(shuō)明動(dòng)物藥理或者毒理學(xué)研究中需要對(duì)動(dòng)物進(jìn)行控制，且不能采用動(dòng)物用藥前的尿作為參照輪廓。事實(shí)上，利用這些分析技術(shù)結(jié)合相關(guān)的多元統(tǒng)計(jì)分析，可以觀測(cè)到在幾天期間，年輕大鼠隨著年齡增長(zhǎng)而發(fā)生的代謝輪廓的變化。代謝組學(xué)的另一個(gè)重要特點(diǎn)是，它可以發(fā)現(xiàn)宿主生物體和其共生的腸道微生物之間相互作用，所引起的代謝圖譜變化。一般來(lái)說(shuō)，代謝組同時(shí)受內(nèi)因性（基因、病理、人口統(tǒng)計(jì)特征、腸道菌群）和外因性（日常飲食、藥物）因素的影響。其中，大的腸道菌群對(duì)代謝圖譜有著顯著的影響。在近期胰島素耐受（IR）和非酒精性脂肪肝的研究中，利用對(duì)2組高脂飼料喂養(yǎng)的小鼠測(cè)試發(fā)現(xiàn)，疾病的進(jìn)程與腸道微生物代謝相關(guān)，它直接導(dǎo)致了再胰島素耐受小鼠中膽堿轉(zhuǎn)換為三甲胺。真正的系統(tǒng)生物學(xué)方法應(yīng)該盡可能的結(jié)合來(lái)自不同“omits'’的數(shù)據(jù)，以得到單一的、全面的認(rèn)識(shí)。常規(guī)方法中，每個(gè)水平的數(shù)據(jù)被分別統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)與有機(jī)體被干預(yù)以后可觀察影響相關(guān)的主要變化，根據(jù)這一方式，研究者試圖合并來(lái)自基因組、蛋白組和代謝組水平的數(shù)據(jù)，構(gòu)建它們之間的聯(lián)系，形成一定的結(jié)構(gòu)以實(shí)現(xiàn)合理性解釋。因此，代謝輪廓提供了一個(gè)功能窗口，基因和蛋白表達(dá)的變化可以解釋為應(yīng)對(duì)代謝變化的自我平衡的一種響應(yīng)。這種研究要求發(fā)展針對(duì)多組學(xué)研究的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，在美沙吡林的例子中，通過(guò)對(duì)毒性形成的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)采樣獲取的結(jié)果，不能獲取對(duì)暫時(shí)動(dòng)態(tài)變化的清楚的認(rèn)識(shí)，這是因?yàn)榛颉⒌鞍缀痛x物各個(gè)水平變化具有自己的時(shí)間尺度。這直接導(dǎo)致了來(lái)自不同物種的不同生物分子水平濃度之間的非線性相關(guān)。此外，這種極復(fù)雜的數(shù)據(jù)分析，既是挑戰(zhàn)，也存在一定的主觀性。這樣會(huì)很容易錯(cuò)過(guò)基因、蛋白和代謝物之間的關(guān)聯(lián)性的細(xì)節(jié)，而往往這些細(xì)節(jié)非常重要。另外一個(gè)研究中的復(fù)雜性在于，來(lái)自多個(gè)組學(xué)方法的分析數(shù)據(jù)，例如通過(guò)在DNA微陣列分析中獲得的單個(gè)基因表達(dá)數(shù)據(jù)，衍生出來(lái)的結(jié)果可能與蛋白組和代謝組結(jié)果不一致。

編輯推薦

《定量藥理與新藥評(píng)價(jià)》是由人民軍醫(yī)出版社出版的。

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