臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與分析

前言

　　近幾年來，有關(guān)臨床試驗(yàn)的文獻(xiàn)資料出現(xiàn)了爆炸性的增長。正如本書第工版指出的，本書旨‘在對指導(dǎo)各類臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析的原則和方法學(xué)作一個(gè)全面而統(tǒng)一的闡述，并簡要總結(jié)當(dāng)前各種監(jiān)管要求和在該領(lǐng)域內(nèi)最新出現(xiàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。自1998年發(fā)行第工版以來，本書得到了廣大臨床研究人員的一致認(rèn)可，并已成為臨床研發(fā)中廣泛使用的參考書和研究生教材。能為臨床研究領(lǐng)域提供一部完整、全面和最新的參考書和教科書是我們不懈追求的目標(biāo)。　　第2版在第1版的基礎(chǔ)上作了以下方面的修改。首先，我們修改或更新了部分章節(jié)，從注冊審評／審批過程來闡述藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范，并體現(xiàn)出有關(guān)臨床研究設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析方面的最新進(jìn)展。比如，第2版提供了有關(guān)臨床試驗(yàn)及其監(jiān)管的最新要求，特別是自1998年以來ICH（人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)議）發(fā)布的臨床試驗(yàn)指南。其次，第2版擴(kuò)展為15章，新增的多個(gè)主題和章節(jié)闡述了臨床試驗(yàn)中的最新進(jìn)展。

內(nèi)容概要

國內(nèi)引進(jìn)出版的第一部關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與分析的專業(yè)著作。    由兩位具有豐富理論與實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的華裔科學(xué)家編著。作者用通俗的語言闡述了復(fù)雜的藥學(xué)、醫(yī)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)問題，內(nèi)容涉及藥物研發(fā)的基本流程、監(jiān)管程序和相關(guān)要求，以及各臨床試驗(yàn)階段和與之對應(yīng)的概念、統(tǒng)計(jì)學(xué)解釋、設(shè)計(jì)和分析的基本原理與基本方法，而且選用了大量的臨床試驗(yàn)實(shí)例以說明、解讀這些基本概念與原理。    充分體現(xiàn)了臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析方法的最新進(jìn)展，如：新的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法和試驗(yàn)類型，包括組群隨機(jī)化設(shè)計(jì)、成組序貫設(shè)計(jì)、安慰劑激發(fā)設(shè)計(jì)、評估者盲法設(shè)計(jì)(第5章)；優(yōu)效性試驗(yàn)、陽性對照和等效性／非劣效性試驗(yàn)、量效關(guān)系試驗(yàn)、橋接試驗(yàn)和疫苗臨床試驗(yàn)(第7章)；等效性和非劣效性試驗(yàn)的樣本量確定以及比較變異性(第11章)；抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)(第6章)；臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理(第15章)等。    對于在藥物臨床研發(fā)領(lǐng)域工作或?qū)W習(xí)的醫(yī)師、教師、學(xué)生及相關(guān)研究人員，以及監(jiān)管機(jī)構(gòu)的相關(guān)工作人員，本書是一部非常實(shí)用有益，且不可缺少的教材或?qū)I(yè)參考書。

書籍目錄

第1章  概述  1.1  什么是臨床試驗(yàn)？  1.2  臨床試驗(yàn)的歷史  1.3  監(jiān)管流程和要求  1.4  新藥臨床試驗(yàn)申請  1.5  新藥上市申請  1.6  臨床研發(fā)和實(shí)踐  1.7  本書的主旨和結(jié)構(gòu)第2章  基本統(tǒng)計(jì)概念  2.1  引言  2.2  不確定性和概率  2.3  偏倚和變異性  2.4  混雜效應(yīng)和相互作用  2.5  描述性統(tǒng)計(jì)值和推斷性統(tǒng)計(jì)值  2.6  假設(shè)檢驗(yàn)和P值  2.7  臨床顯著性和等效性  2.8  重復(fù)性與外延性第3章  基本設(shè)計(jì)考慮  3.1  引言  3.2  臨床試驗(yàn)?zāi)康? 3.3  目標(biāo)人群和患者選擇  3.4  對照的選擇  3.5  統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮  3.6  其他問題  3.7  討論第4章  隨機(jī)化和設(shè)盲  4.1  引言  4.2  隨機(jī)化模型  4.3  隨機(jī)化方法  4.4  隨機(jī)化的執(zhí)行  4.5  隨機(jī)對照試驗(yàn)的外延性  4.6  設(shè)盲  4.7  討論第5章  臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)  5.1  引言  5.2  平行分組設(shè)計(jì)  5.3  整群隨機(jī)化設(shè)計(jì)  5.4  交叉設(shè)計(jì)  5.5  劑量遞增設(shè)計(jì)  5.6  富集設(shè)計(jì)  5.7  成組序貫設(shè)計(jì)  5.8  安慰劑激發(fā)設(shè)計(jì)  5.9  評估者盲法設(shè)計(jì)  5.10  討論第6章  抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)  6.1  引言  6.2  工期抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)的一般考慮因素  6.3  單階段上下法Ⅰ期研究設(shè)計(jì)  6.4  工期試驗(yàn)的二階段上下法設(shè)計(jì)  6.5  持續(xù)再評估法的工期設(shè)計(jì)  6.6  最佳／可變多階段設(shè)計(jì)  6.7  隨機(jī)化Ⅱ期設(shè)計(jì)  6.8  討論第7章  臨床試驗(yàn)的分類  7.1  引言  7.2  多中心試驗(yàn)  7.3  優(yōu)效性試驗(yàn)  7.4  陽性對照和等效性／非劣效性試驗(yàn)  7.5  劑量-效應(yīng)試驗(yàn)  7.6  聯(lián)合治療試驗(yàn)  7.7  橋接研究  7.8  疫苗臨床試驗(yàn)  7.9  討論第8章  連續(xù)型數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析  8.1  引言  8.2  估計(jì)  8.3  統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)方法  8.4  方差分析  8.5  協(xié)方差分析  8.6  非參數(shù)檢驗(yàn)  8.7  重復(fù)方法  8.8  討論第9章  分類數(shù)據(jù)分析  9.1  引言  9.2  單樣本統(tǒng)計(jì)推斷  9.3  獨(dú)立樣本推斷  9.4  有序分類數(shù)據(jù)  9.5  合并分類數(shù)據(jù)  9.6  基于模型的方法  9.7  重復(fù)分類數(shù)據(jù)  9.8  討論第10章  截尾數(shù)據(jù)和期中分析  10.1  引言  10.2  生存函數(shù)的估計(jì)  10.3  生存函數(shù)之間的比較  10.4  COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型  10.5  日歷時(shí)間和信息時(shí)間  10.6  成組序貫方法  10.7  討論第11章  樣本量確定  11.1  引言  11.2  基本概念  11.3  雙樣本  11.4  多重樣本  11.5  截尾數(shù)據(jù)  11.6  劑量-效應(yīng)研究  11.7  交叉設(shè)計(jì)  11.8  等效性試驗(yàn)和非劣效性試驗(yàn)  11.9  抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)的多階段設(shè)計(jì)  11.10  變異性比較  11.11  討論第12章  療效評價(jià)問題  12.1  引言  12.2  基線比較  12.3  意向治療原則和療效分析  12.4  協(xié)變量校正  12.5  多中心試驗(yàn)  12.6  多重性  12.7  數(shù)據(jù)監(jiān)查  12.8  應(yīng)用遺傳信息評價(jià)療效  12.9  重新估計(jì)樣本量  12.10  討論第13章  安全性評估  13.1  引言  13.2  暴露程度  13.3  不良事件的編碼  13.4  不良事件分析  13.5  實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的分析  13.6  討論第14章  臨床試驗(yàn)方案的制訂和實(shí)施  14.1  引言  14.2  試驗(yàn)方案的結(jié)構(gòu)和組成  14.3  試驗(yàn)方案制訂和起草過程中考慮的要點(diǎn)和常見問題  14.4  方案實(shí)施過程中的常見偏離  14.5  監(jiān)查、稽查和視察  14.6  臨床試驗(yàn)質(zhì)量評估  14.7  討論第15章  臨床數(shù)據(jù)管理  15.1  引言  15.2  法規(guī)要求  15.3  病例報(bào)告表的設(shè)計(jì)  15.4  數(shù)據(jù)庫的開發(fā)  15.5  數(shù)據(jù)的錄入、質(zhì)疑和更正  15.6  數(shù)據(jù)的驗(yàn)證和質(zhì)量  15.7  數(shù)據(jù)庫的鎖定、存檔和轉(zhuǎn)移  15.8  討論參考文獻(xiàn)附錄A  表格附錄B  SAS程序漢英對照術(shù)語表英漢對照術(shù)語表

章節(jié)摘錄

　　如上一章節(jié)所述，一般而言，F(xiàn)DA要求進(jìn)行兩項(xiàng)充分的、良好對照的臨床試驗(yàn)以證明藥品的有效性和安全性。成功地進(jìn)行良好對照的臨床試驗(yàn)取決于設(shè)計(jì)良好的試驗(yàn)方案。設(shè)計(jì)良好的試驗(yàn)方案中描述了如何進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以確保試驗(yàn)中收集的臨床數(shù)據(jù)的質(zhì)量。根據(jù)高質(zhì)量的臨床數(shù)據(jù)，可使用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)方法對藥品的有效性和安全性進(jìn)行可靠和無偏評估。Spilker（1991）指出，對臨床試驗(yàn)的計(jì)劃階段的關(guān)注越大，則按期望進(jìn)行臨床試驗(yàn)的可能性越大。在本章節(jié)中，我們將描述在計(jì)劃、設(shè)計(jì)、執(zhí)行、分析和報(bào)告等階段中出現(xiàn)的可對成功進(jìn)行臨床試驗(yàn)產(chǎn)生較大影響的幾個(gè)基本統(tǒng)計(jì)概念和問題。這些基本統(tǒng)計(jì)概念包括，不確定性和概率、偏倚和變異性、混雜和相互作用、描述性統(tǒng)計(jì)以及使用假設(shè)檢驗(yàn)和P值的推斷性統(tǒng)計(jì)?！　≡卺t(yī)學(xué)界，關(guān)于特定疾病，例如AIDS的臨床研究尚且存在許多未知之處.這些未知或不確定性常常是臨床科學(xué)家需要特別關(guān)注的科學(xué)問題。一旦明確闡述不確定性相關(guān)的科學(xué)問題，則需要通過臨床試驗(yàn)來提供科學(xué)或臨床證據(jù)，從而在統(tǒng)計(jì)學(xué)角度解決不確定性。在某些潛在的概率分布假設(shè)下，根據(jù)從目標(biāo)患者人群的有代表性的樣本中收集的臨床數(shù)據(jù)可進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷。為了在期望的準(zhǔn)確度和可靠性下對不確定性進(jìn)行可靠的統(tǒng)計(jì)評估，在任何情況下，統(tǒng)計(jì)方法和估算程序必須具備無偏性和最小變異性。事實(shí)上，計(jì)劃良好的統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)可避免產(chǎn)生不必要的偏倚和減少臨床試驗(yàn)期間的潛在變異性。在某些臨床試驗(yàn)中，設(shè)計(jì)因素如人種和性別，可能對所研究藥物的臨床評估的統(tǒng)計(jì)推斷產(chǎn)生影響。在這種情況下，需要慎重確定可能存在的混雜和／或相互作用，并將其與治療效應(yīng)分離，從而對該研究藥物進(jìn)行可靠和無偏的臨床評估。完成臨床試驗(yàn)后，可對研究期間收集的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性總結(jié)，從而快速回顧臨床結(jié)果，或?qū)ζ溥M(jìn)行分析，從而提供相關(guān)臨床終點(diǎn)的統(tǒng)計(jì)推斷。描述性統(tǒng)計(jì)值通?？商峁撛谥委熜?yīng)的有用信息?？煽康慕y(tǒng)計(jì)推斷方法（例如假設(shè)檢驗(yàn)和P值）可有一定把握度地證實(shí)這些信息。

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