臨床試驗的設(shè)計與分析

前言

　　近幾年來，有關(guān)臨床試驗的文獻資料出現(xiàn)了爆炸性的增長。正如本書第工版指出的，本書旨‘在對指導(dǎo)各類臨床試驗設(shè)計和統(tǒng)計分析的原則和方法學(xué)作一個全面而統(tǒng)一的闡述，并簡要總結(jié)當(dāng)前各種監(jiān)管要求和在該領(lǐng)域內(nèi)最新出現(xiàn)的統(tǒng)計學(xué)方法。自1998年發(fā)行第工版以來，本書得到了廣大臨床研究人員的一致認可，并已成為臨床研發(fā)中廣泛使用的參考書和研究生教材。能為臨床研究領(lǐng)域提供一部完整、全面和最新的參考書和教科書是我們不懈追求的目標(biāo)?！　〉?版在第1版的基礎(chǔ)上作了以下方面的修改。首先，我們修改或更新了部分章節(jié)，從注冊審評／審批過程來闡述藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范，并體現(xiàn)出有關(guān)臨床研究設(shè)計和統(tǒng)計分析方面的最新進展。比如，第2版提供了有關(guān)臨床試驗及其監(jiān)管的最新要求，特別是自1998年以來ICH（人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議）發(fā)布的臨床試驗指南。其次，第2版擴展為15章，新增的多個主題和章節(jié)闡述了臨床試驗中的最新進展。

內(nèi)容概要

國內(nèi)引進出版的第一部關(guān)于藥物臨床試驗設(shè)計與分析的專業(yè)著作。    由兩位具有豐富理論與實踐經(jīng)驗的華裔科學(xué)家編著。作者用通俗的語言闡述了復(fù)雜的藥學(xué)、醫(yī)學(xué)和統(tǒng)計學(xué)問題，內(nèi)容涉及藥物研發(fā)的基本流程、監(jiān)管程序和相關(guān)要求，以及各臨床試驗階段和與之對應(yīng)的概念、統(tǒng)計學(xué)解釋、設(shè)計和分析的基本原理與基本方法，而且選用了大量的臨床試驗實例以說明、解讀這些基本概念與原理。    充分體現(xiàn)了臨床試驗設(shè)計和統(tǒng)計分析方法的最新進展，如：新的臨床試驗設(shè)計方法和試驗類型，包括組群隨機化設(shè)計、成組序貫設(shè)計、安慰劑激發(fā)設(shè)計、評估者盲法設(shè)計(第5章)；優(yōu)效性試驗、陽性對照和等效性／非劣效性試驗、量效關(guān)系試驗、橋接試驗和疫苗臨床試驗(第7章)；等效性和非劣效性試驗的樣本量確定以及比較變異性(第11章)；抗腫瘤藥物臨床試驗的設(shè)計(第6章)；臨床試驗數(shù)據(jù)管理(第15章)等。    對于在藥物臨床研發(fā)領(lǐng)域工作或?qū)W習(xí)的醫(yī)師、教師、學(xué)生及相關(guān)研究人員，以及監(jiān)管機構(gòu)的相關(guān)工作人員，本書是一部非常實用有益，且不可缺少的教材或?qū)I(yè)參考書。

書籍目錄

第1章  概述  1.1  什么是臨床試驗？  1.2  臨床試驗的歷史  1.3  監(jiān)管流程和要求  1.4  新藥臨床試驗申請  1.5  新藥上市申請  1.6  臨床研發(fā)和實踐  1.7  本書的主旨和結(jié)構(gòu)第2章  基本統(tǒng)計概念  2.1  引言  2.2  不確定性和概率  2.3  偏倚和變異性  2.4  混雜效應(yīng)和相互作用  2.5  描述性統(tǒng)計值和推斷性統(tǒng)計值  2.6  假設(shè)檢驗和P值  2.7  臨床顯著性和等效性  2.8  重復(fù)性與外延性第3章  基本設(shè)計考慮  3.1  引言  3.2  臨床試驗?zāi)康? 3.3  目標(biāo)人群和患者選擇  3.4  對照的選擇  3.5  統(tǒng)計學(xué)考慮  3.6  其他問題  3.7  討論第4章  隨機化和設(shè)盲  4.1  引言  4.2  隨機化模型  4.3  隨機化方法  4.4  隨機化的執(zhí)行  4.5  隨機對照試驗的外延性  4.6  設(shè)盲  4.7  討論第5章  臨床試驗設(shè)計  5.1  引言  5.2  平行分組設(shè)計  5.3  整群隨機化設(shè)計  5.4  交叉設(shè)計  5.5  劑量遞增設(shè)計  5.6  富集設(shè)計  5.7  成組序貫設(shè)計  5.8  安慰劑激發(fā)設(shè)計  5.9  評估者盲法設(shè)計  5.10  討論第6章  抗腫瘤藥物臨床試驗的設(shè)計  6.1  引言  6.2  工期抗腫瘤藥物臨床試驗的一般考慮因素  6.3  單階段上下法Ⅰ期研究設(shè)計  6.4  工期試驗的二階段上下法設(shè)計  6.5  持續(xù)再評估法的工期設(shè)計  6.6  最佳／可變多階段設(shè)計  6.7  隨機化Ⅱ期設(shè)計  6.8  討論第7章  臨床試驗的分類  7.1  引言  7.2  多中心試驗  7.3  優(yōu)效性試驗  7.4  陽性對照和等效性／非劣效性試驗  7.5  劑量-效應(yīng)試驗  7.6  聯(lián)合治療試驗  7.7  橋接研究  7.8  疫苗臨床試驗  7.9  討論第8章  連續(xù)型數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析  8.1  引言  8.2  估計  8.3  統(tǒng)計學(xué)檢驗方法  8.4  方差分析  8.5  協(xié)方差分析  8.6  非參數(shù)檢驗  8.7  重復(fù)方法  8.8  討論第9章  分類數(shù)據(jù)分析  9.1  引言  9.2  單樣本統(tǒng)計推斷  9.3  獨立樣本推斷  9.4  有序分類數(shù)據(jù)  9.5  合并分類數(shù)據(jù)  9.6  基于模型的方法  9.7  重復(fù)分類數(shù)據(jù)  9.8  討論第10章  截尾數(shù)據(jù)和期中分析  10.1  引言  10.2  生存函數(shù)的估計  10.3  生存函數(shù)之間的比較  10.4  COX比例風(fēng)險模型  10.5  日歷時間和信息時間  10.6  成組序貫方法  10.7  討論第11章  樣本量確定  11.1  引言  11.2  基本概念  11.3  雙樣本  11.4  多重樣本  11.5  截尾數(shù)據(jù)  11.6  劑量-效應(yīng)研究  11.7  交叉設(shè)計  11.8  等效性試驗和非劣效性試驗  11.9  抗腫瘤藥物臨床試驗的多階段設(shè)計  11.10  變異性比較  11.11  討論第12章  療效評價問題  12.1  引言  12.2  基線比較  12.3  意向治療原則和療效分析  12.4  協(xié)變量校正  12.5  多中心試驗  12.6  多重性  12.7  數(shù)據(jù)監(jiān)查  12.8  應(yīng)用遺傳信息評價療效  12.9  重新估計樣本量  12.10  討論第13章  安全性評估  13.1  引言  13.2  暴露程度  13.3  不良事件的編碼  13.4  不良事件分析  13.5  實驗室數(shù)據(jù)的分析  13.6  討論第14章  臨床試驗方案的制訂和實施  14.1  引言  14.2  試驗方案的結(jié)構(gòu)和組成  14.3  試驗方案制訂和起草過程中考慮的要點和常見問題  14.4  方案實施過程中的常見偏離  14.5  監(jiān)查、稽查和視察  14.6  臨床試驗質(zhì)量評估  14.7  討論第15章  臨床數(shù)據(jù)管理  15.1  引言  15.2  法規(guī)要求  15.3  病例報告表的設(shè)計  15.4  數(shù)據(jù)庫的開發(fā)  15.5  數(shù)據(jù)的錄入、質(zhì)疑和更正  15.6  數(shù)據(jù)的驗證和質(zhì)量  15.7  數(shù)據(jù)庫的鎖定、存檔和轉(zhuǎn)移  15.8  討論參考文獻附錄A  表格附錄B  SAS程序漢英對照術(shù)語表英漢對照術(shù)語表

章節(jié)摘錄

　　如上一章節(jié)所述，一般而言，F(xiàn)DA要求進行兩項充分的、良好對照的臨床試驗以證明藥品的有效性和安全性。成功地進行良好對照的臨床試驗取決于設(shè)計良好的試驗方案。設(shè)計良好的試驗方案中描述了如何進行臨床試驗，以確保試驗中收集的臨床數(shù)據(jù)的質(zhì)量。根據(jù)高質(zhì)量的臨床數(shù)據(jù)，可使用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計方法對藥品的有效性和安全性進行可靠和無偏評估。Spilker（1991）指出，對臨床試驗的計劃階段的關(guān)注越大，則按期望進行臨床試驗的可能性越大。在本章節(jié)中，我們將描述在計劃、設(shè)計、執(zhí)行、分析和報告等階段中出現(xiàn)的可對成功進行臨床試驗產(chǎn)生較大影響的幾個基本統(tǒng)計概念和問題。這些基本統(tǒng)計概念包括，不確定性和概率、偏倚和變異性、混雜和相互作用、描述性統(tǒng)計以及使用假設(shè)檢驗和P值的推斷性統(tǒng)計?！　≡卺t(yī)學(xué)界，關(guān)于特定疾病，例如AIDS的臨床研究尚且存在許多未知之處.這些未知或不確定性常常是臨床科學(xué)家需要特別關(guān)注的科學(xué)問題。一旦明確闡述不確定性相關(guān)的科學(xué)問題，則需要通過臨床試驗來提供科學(xué)或臨床證據(jù)，從而在統(tǒng)計學(xué)角度解決不確定性。在某些潛在的概率分布假設(shè)下，根據(jù)從目標(biāo)患者人群的有代表性的樣本中收集的臨床數(shù)據(jù)可進行統(tǒng)計推斷。為了在期望的準(zhǔn)確度和可靠性下對不確定性進行可靠的統(tǒng)計評估，在任何情況下，統(tǒng)計方法和估算程序必須具備無偏性和最小變異性。事實上，計劃良好的統(tǒng)計設(shè)計可避免產(chǎn)生不必要的偏倚和減少臨床試驗期間的潛在變異性。在某些臨床試驗中，設(shè)計因素如人種和性別，可能對所研究藥物的臨床評估的統(tǒng)計推斷產(chǎn)生影響。在這種情況下，需要慎重確定可能存在的混雜和／或相互作用，并將其與治療效應(yīng)分離，從而對該研究藥物進行可靠和無偏的臨床評估。完成臨床試驗后，可對研究期間收集的臨床數(shù)據(jù)進行描述性總結(jié)，從而快速回顧臨床結(jié)果，或?qū)ζ溥M行分析，從而提供相關(guān)臨床終點的統(tǒng)計推斷。描述性統(tǒng)計值通?？商峁撛谥委熜?yīng)的有用信息?？煽康慕y(tǒng)計推斷方法（例如假設(shè)檢驗和P值）可有一定把握度地證實這些信息。

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