藥物分子設計

內(nèi)容概要

　　本書采用淺顯易懂的語言，系統(tǒng)介紹了計算機輔助藥物發(fā)現(xiàn)和設計的基本概念和原理，重點介紹了藥物分子設計技術(shù)，并輔以精心挑選的應用實例和案例分析。本書由藥物分子設計領域的國際著名專家編著，圖文并茂，既有適合于初學者入門的最基本原理，也有適合于有經(jīng)驗分子模擬人員提高的最前沿虛擬篩選和分子設計技術(shù)。因此，本書不但可作為藥學、化學和生物學等相關專業(yè)學生學習藥物分子設計的入門教科書，也可作為藥物發(fā)現(xiàn)科研人員以及其他感興趣人員的學習參考書。

作者簡介

Gisbert
Schneider是德國法蘭克福歌德大學化學和生物信息學教授。進入歌德大學之前，他在瑞士巴塞爾羅氏制藥公司領導化學信息學小組。他的研究興趣主要是采用計算機輔助技術(shù)合理設計生物活性分子，他在歌德大學領導的分子設計實驗室（modlab）致力于開發(fā)分子從頭設計、虛擬篩選、骨架躍遷等方法。他著有多本有關虛擬篩選和藥物設計的書籍；Karl-Hainz
Baringhaus目前是位于德國法蘭克福的賽諾菲－安萬特制藥公司藥物設計部主任。他從德國明斯特大學獲得合成有機化學博士學位，隨后在美國斯坦福大學進行博士后研究，1991年加入Hoechst制藥公司藥物化學部。6年后，他進入分子模擬部門，1998年成為分子模擬部門負責人，2000年成為德國安萬特制藥公司計算化學部門負責人。

書籍目錄

第1章　分子概念與設計目標
　1.1　什么是分子？
　1.2　分子的簡化表達
　1.3　分子表面
　1.4　分子形狀
　1.5　分子拓撲圖形
　1.6　分子性質(zhì)和圖形不變量
　1.7　類藥性概念
　1.8　骨架，連接子和側(cè)鏈
　1.9　子結(jié)構(gòu)相似性和“優(yōu)勢結(jié)構(gòu)”
　1.10　分子的字符串表達
　1.11　從字符串入手構(gòu)建分子
　1.12　從元素符號到原子類型
　1.13　進入第三維：自動構(gòu)象生成
　1.14　生物活性構(gòu)象
　參考　文獻
第2章　受體－配體相互作用
　2.1　蛋白－配體相互作用的熱力學
　2.2　熵的貢獻
　2.3　從理論到實驗：Ki和IC50值
　2.4　QSAR：定量評估結(jié)構(gòu)－活性關系
　2.4.1　Free－Wilson分析
　2.4.2　Hansch模型
　2.4.3　3D-QSAR
　2.5　受體－配體相互作用類型
　2.6　生物效應團的概念
　2.7　潛在藥效點
　2.8　用相關矢量構(gòu)建藥效團模型
　2.9　“硬球”和“模糊”藥效團模型
　2.10　自動配體對接和打分的教訓：什么可行及什么不可行
　2.11　象手套一樣適合：另類的配體結(jié)合模式及誘導契合效應
　參考文獻
第3章　產(chǎn)生設計
　3.1　為什么需要計算機輔助分子設計
　3.2　藥物靶標的數(shù)目有限
　3.3　配體結(jié)合位點
　3.4　基于配體的化合物庫設計
　3.5　相似化合物未必以相似的方式與靶標結(jié)合
　3.6　同一配體可有多個結(jié)合模式
　3.7　GPCR是一類具有挑戰(zhàn)性的靶標家族
　3.8　天然產(chǎn)物是靈感之源
　3.9　過渡態(tài)類似物是強效酶抑制劑
　3.10　新靶標有時需要新的配體設計理念
　3.11　從頭設計概念
　3.12　從頭設計中的主要和次要限制
　參考文獻
第4章　虛擬篩選
　4.1　藥物發(fā)現(xiàn)流程
　4.2　高通量篩選（HTS）為何能成功？
　4.3　從命中化合物到先導化合物
　4.4　設計過程的合理化
　4.5　從高多樣性到低多樣性
　4.6　多樣性難以定量化
　4.7　從負設計到正設計
　4.8　注意頻繁命中的分子
　4.9　形狀匹配－粗略的過濾步驟
　4.10　終極目標：骨架躍遷
　4.11　集中庫的化學多樣性評價
　4.12　虛擬篩選得到新骨架化合物的成功實例
　4.13　案例分析
　4.13.1　Kv1.5離子通道調(diào)節(jié)劑的設計
　4.13.2　從天然產(chǎn)物衍生的組合庫虛擬篩選發(fā)現(xiàn)新型5-脂氧酶抑制劑
　4.13.3　大麻素受體CB-1配體骨架的從頭設計
　參考文獻
第5章　其它設計要求和機器學習方法
　5.1　物理化學和藥物動力學
　5.2　五倍律
　5.3　藥物動力學
　5.4　吸收
　5.5　分布
　5.6　代謝
　5.7　消除
　5.8　毒性
　5.9　前藥和生物電子等排體
　5.10　機器學習方法輔助先導物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化
　5.11　一個重要的步驟：數(shù)據(jù)縮放
　5.12　應用機器學習方法進行化合物庫設計
　5.13　藥效團路線圖
　5.14　案例分析
　5.14.1　代謝型谷氨酸受體mGluR變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的交叉活性預測
　5.14.2　多巴胺D3受體拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑
　5.14.3　用于組合優(yōu)化的人工螞蟻系統(tǒng)
　參考文獻
附錄：專業(yè)詞匯中英文對照

章節(jié)摘錄

版權(quán)頁：   插圖：   3.12從頭設計中的主要和次要限制 在運行一個自動的從頭設計程序之前，要先完成以下兩項工作： （1）定義一個用于預測與靶標結(jié)合的打分函數(shù)。所有關于配體一受體相互作用的信息形成了對候選化合物的主要限制（Primary Constraints）。這些信息來自于大分子的三維結(jié)構(gòu)和已知的參考配體小分子。依據(jù)主要限制，我們可以區(qū)分基于受體和基于配體的設計。 （2）指導原則（而不是結(jié)合親和力）成為次要限制（Secondary Constraints）。藥物性質(zhì)（如吸收、分布、代謝和排泄等）是藥物發(fā)現(xiàn)過程中的多維陛質(zhì)。從頭設計軟件不必總是考慮次要限制。最重要的是需要提出具有某些靶標親和力的新的結(jié)構(gòu)類別。 從頭設計得到的化合物不必具有所有必需的性質(zhì)。但是所能期待的是，這種方法的命中率高于隨意篩選一個化合物庫的命中率。這直接要求化合物結(jié)構(gòu)具有可合成性。這個問題已在從頭設計發(fā)展史的早期就已經(jīng)意識到，但直到最近才被提出來。少數(shù)考慮合成難易度的從頭設計程序的共同模式，是通過虛擬反應設計將分子構(gòu)造塊組合起來。例如，合適的構(gòu)造塊可以通過藥物分子的虛擬逆合成獲得。相同的反應路線然后被用來組合產(chǎn)生候選化合物，而假設設計出的化合物會有某種程度的“類藥性”并且只包含少量棘手結(jié)構(gòu)元素的想法是合理的。通過模擬的有機合成步驟來指導虛擬結(jié)構(gòu)組合，這樣每個產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)可以建議一條合成路徑。大部分先進的程序自動分析產(chǎn)生的合成路徑，然后從可用化合物數(shù)據(jù)庫中挑選可能的合成子。 1.步驟1：定義配體一受體相互作用位點 基于受體的設計開始于結(jié)合位點的定義。形狀限制和非共價配體一受體相互作用提供了假想的相互作用位點（Interaction Sites）。受體上具有氫鍵形成能力的基團是我們研究的興趣所在，因為這種極性相互作用具有強的方向性，也因此它們通常被稱為關鍵作用位點（Key Interaction Sites）。它們明確描述了在局部以一定的取向，通過互補的氫鍵類型來定位配體原子位置。 基于受體的從頭設計利用各種方法從結(jié)合口袋的三維結(jié)構(gòu)來推斷相互作用位點。Danziger和Dean（1989）開發(fā)的HSITE是完全自動從頭設計軟件的前身，是為主要靶標限制而特別開發(fā)的軟件。HSITE運行的輸出結(jié)果是可能的氫鍵區(qū)域分布。可能的相互作用位點有理想的氫鍵的幾何形狀，這些形狀須在氫鍵長度和角度的允許范圍。理想的幾何形狀和允許值來自于小分子晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)的經(jīng)驗值。之后發(fā)展的其他基于規(guī)則的方法加入了親脂相互作用位點、共價鍵以及金屬鍵、多中心和分叉的氫鍵。

編輯推薦

《藥物分子設計:從入門到精通》編輯推薦：內(nèi)容特點：配套《Molecular Design: Concepts and Applications》的一本引進版圖書；結(jié)構(gòu)特點：編排體系新穎，從基本概念入手，由淺入深鋪展開來，應用大量案例并進行案例分析；適用對象：初學者入門和已有一定基礎的研究人員自學參考。

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