新藥研發(fā)中的化學(xué)和工藝

內(nèi)容概要

筆者于過去二十年間在美國大學(xué)和藥物研究所從事研究工作。書中內(nèi)容乃選自這些研究課題。全書共分十章。除第一章介紹相關(guān)藥物研究的分子生化機理而外，其余九章分別就九個課題研討藥物的合成和工藝，全都是筆者親手工作的總結(jié)。這些課題本身均處于當(dāng)代藥物化學(xué)研究的前沿。其內(nèi)容包括新合成路線的設(shè)計，不對稱合成的分析，既有合成路線的工藝改進，未知物結(jié)構(gòu)的鑒定，乃至研究提案的思考和實施。作者懷著實際需要尋求理論指導(dǎo)，再從解決具體問題向理論講解提升。每一章中，作者首先介紹課題背景，接著描繪工作展開的曲折歷程：從挫折的沮喪、思緒的搏擊，到突破的欣喜乃至對于未能完美的遺憾，讓讀者的求知之心隨作者的脈搏共鳴，使研讀本書成為一個愉悅的享受，從中獲得啟發(fā)、鼓舞和激勵。    本書讀者應(yīng)為優(yōu)秀的化學(xué)和藥學(xué)系大學(xué)生，相關(guān)專業(yè)的研究生、教師和研究人員。

書籍目錄

第一章　緒言——根據(jù)人類基因ras的作用機制尋找抗癌藥　第一節(jié)　人類的ras基因　第二節(jié)　癌癥之發(fā)生與基因的關(guān)聯(lián)　第三節(jié)　競爭抑制的構(gòu)想和初步的研究成果第二章　擬四肽研究中關(guān)鍵中間體的制備——3－乙氧羰基－4－異丙基－苯乙醛　第一節(jié)　課題的來歷　第二節(jié)　過去的和當(dāng)時的合成路線　第三節(jié)　對既有合成路線的檢核與第一構(gòu)想的失敗　第四節(jié)　第二構(gòu)想及其實踐　第五節(jié)　第三步反應(yīng)的研究——通過金屬化　第六節(jié)　放大反應(yīng)，完成任務(wù)第三章　擬四肽研究中關(guān)鍵中間體的制備——（R－2－氧噻唑－4－甲基三苯基磷碘化物　第一節(jié)　合成路線和潛在的問題　第二節(jié)　氨基和巰基的保護——第一步反應(yīng)　第三節(jié)　還原反應(yīng)——中間體3的制備　第四節(jié)　酯化、碘代與成鹽　第五節(jié)　小結(jié)第四章　合成一組噻唑四肽擬似物　第一節(jié)　研究的背景——噻吩衍生物的活性非常高　第二節(jié)　噻唑類似物——不能“如法炮制”的原因　第三節(jié)　Darzens反應(yīng)　第四節(jié)　利用酶拆分對映體　第五節(jié)　建構(gòu)目標(biāo)分子的策略與實踐　第六節(jié)　資產(chǎn)盤點和產(chǎn)物的生物活性　第七節(jié)　附注：SN2′反應(yīng)第五章　在苯環(huán)上建構(gòu)半胱氨酸基元　第一節(jié)　課題的來歷　第二節(jié)　初始路線之執(zhí)行——建構(gòu)不對稱碳，合成中間體8　第三節(jié)　初始合成路線之執(zhí)行——Curtis重排，合成中間體9　第四節(jié)　Curtis重排之研究——分步執(zhí)行　第五節(jié)　第二條路線的構(gòu)想和執(zhí)行　第六節(jié)　第三條路線的構(gòu)想和試探　第七節(jié)　正式執(zhí)行第三條路線　第八節(jié)　目標(biāo)分子的合成及生物活性　第九節(jié)　對映體的圖譜與對映體過量第六章　一個專利化合物的合成　第一節(jié)　專利報告的混亂，可疑和錯誤　第二節(jié)　作者所執(zhí)行的合成路線　第三節(jié)　實驗開始　第四節(jié)　引入咪唑的挑戰(zhàn)　第五節(jié)　兩種研究方法　第六節(jié)　肯定不同嗎？　第七節(jié)　究竟誰正確？　第八節(jié)　進一步的驗證　第九節(jié)　專利是正確的，作者錯了　第十節(jié)　完成任務(wù)——作者的貢獻　第十一節(jié)　五年之后第七章　一個毒血癥藥物合成的研究——既有合成路線的分析和新路線之設(shè)計　第一節(jié)　毒血癥發(fā)病機制簡介　第二節(jié)　Drug Candidate的來歷　第三節(jié)　既定合成路線之分析　第四節(jié)　作者的構(gòu)想　第五節(jié)　小結(jié)第八章　一個毒血癥藥物合成的研究——新合成路線的執(zhí)行　第一節(jié)　新的左單糖LN4的制備　第二節(jié)　新的左單糖LN4與既有的右單糖中間體3之縮合　第三節(jié)　新的右單糖RN3的制備及其意義　第四節(jié)　新的右單糖與左單糖之縮合　第五節(jié)　本研究成果的價值第九章　一個副產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的解析　第一節(jié)　問題的來歷　第二節(jié)　初步思考：事實和推理　第三節(jié)　往事的啟發(fā)　第四節(jié)　甲基吸收引起注意——COSY　第五節(jié)　紙上談兵，集思廣益——原來竟是老問題　第六節(jié)　希望所寄——如何證明？　第七節(jié)　智慧閃爍——類似物－2　第八節(jié)　類似物2的圖譜分析——COSY，DEPT, HMQC和HMBC　第九節(jié)　結(jié)論　第十節(jié)　事后的檢討　附錄——氯代正丁烷的圖譜第十章　根據(jù)人類基因ras的作用機制尋找抗癌藥——關(guān)于內(nèi)蛋白酶抑制劑的構(gòu)想和實驗　第一節(jié)　研究的生化基礎(chǔ)　第二節(jié)　幾種構(gòu)想　第三節(jié)　合成實例三則附錄一　常用縮寫表附錄二　氨基酸及其縮寫作者獨立或參與出版的著作

章節(jié)摘錄

第一章 緒言——根據(jù)人類基因ras的作用機制尋找抗癌藥2001年2月12日，由美、中、英、法、德、日等國科學(xué)家組成的研究組與美國塞萊拉公司同時宣布：人類的基因圖譜已經(jīng)全部測定并繪制完成。這是當(dāng)今科學(xué)界的一件大事。有人甚至將其看作為人類生命史上的一個里程碑：2001年之后出生的嬰兒，將有望活到一百二十歲。這首先是因為人類對自身基因的了解將逐漸導(dǎo)致藥物研究從設(shè)計思想到研究方法的深刻變化。據(jù)統(tǒng)計，美國推向市場的生物科技新藥的數(shù)量，在過去的二十年間，大體為一百多個。而科學(xué)家預(yù)計在未來的三十年中，利用基因重組而開發(fā)的新藥可能多達三千種。很多現(xiàn)代的疑難重癥，都將得到有效的治療。本書第二至第六章以及第十章的內(nèi)容中所介紹的，都是有關(guān)尋找抗癌新藥的課題。而尋找的依據(jù)則是人類基因ras的作用機制，雖然當(dāng)時人們對于人類基因的了解還遠(yuǎn)不如今日之透徹。第一節(jié)人類的ras基因raS是人類基因中的一個大家族，它可被分為三大類，即H-ras，K-ras和N—ras。其編碼涉及四類由l88個或l89個氨基酸構(gòu)成的彼此相關(guān)的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)終端的四個氨基酸具有特殊的意義，通常將其表達為CXXX或CA1A2X。其中C為半胱氨酸。Ras蛋白的功能，乃在于與調(diào)節(jié)蛋白鳥嘌呤核苷酸相互作用，對蛋白的合成構(gòu)成一種“分子開關(guān)”（molecularswitch）。它使得正常的蛋白循環(huán)于GTP復(fù)合態(tài)（guanosine_triphosphatecomplexed，鳥苷三磷酸復(fù)合態(tài)）與GDP復(fù)合態(tài)（guanosinediphosphatecomplExed，鳥苷二磷酸復(fù)合態(tài)）兩者之間。前者是一種活化狀態(tài)，蛋白的合成持續(xù)；后者是一種非活化態(tài)，蛋白的合成休止。為了發(fā)揮這樣的作用，Ras蛋白必須經(jīng)過一系列的翻譯后加工（posttranslationalprocessing），這主要與其分子終端的四個氨基酸CA1A2X相關(guān)，它包括四個步驟，見圖1—1。每一步，當(dāng)然都在酶的催化下發(fā)生。第一步，這端基四肽中的半胱氨酸在法尼基轉(zhuǎn)移酶的催化下于其自由巰基上接入法尼基。第二步，在內(nèi)蛋白酶的催化下發(fā)生水解，脫去這四肽中后面的三個氨基酸，使得半胱氨酸的羧基被游離。

編輯推薦

《新藥研發(fā)中的化學(xué)與工藝》由華東理工大學(xué)出版社出版。

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