生物技術(shù)藥物藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)

前言

近年來，生物技術(shù)來源的藥物（生物技術(shù)藥物），包括蛋白質(zhì)類、肽類、單克隆抗體和抗體片段，以及用于基因治療的反義寡核苷酸和DNA制劑，已經(jīng)成為制藥工業(yè)研究和開發(fā)的焦點(diǎn)。生物技術(shù)藥物已經(jīng)在臨床實(shí)踐用藥中占相當(dāng)大的部分。藥代動力學(xué)（PK）和藥效動力學(xué)（PD）概念，影響著從先導(dǎo)化合物優(yōu)化至Ⅲ期關(guān)鍵性試驗(yàn)的整個藥物開發(fā)過程的每個階段。PK和PK／PD評價(jià)被認(rèn)為是新藥產(chǎn)品開發(fā)的基石，并且通常被深深地植根于開發(fā)和發(fā)展計(jì)劃中。工業(yè)界、學(xué)術(shù)界和管理當(dāng)局，以及最近獲得通過的FDA新藥產(chǎn)品關(guān)鍵路徑動議和基于整合模型的開發(fā)藥物的觀點(diǎn)，反復(fù)推動了PK／PD概念在藥物開發(fā)所有階段中的廣泛應(yīng)用。對于任何藥物，包括生物技術(shù)產(chǎn)品，了解其PK和PD以及相關(guān)的劑量一濃度一效應(yīng)關(guān)系都是至關(guān)重要的，因?yàn)樗鼈兪窃O(shè)計(jì)給藥方案和合理應(yīng)用于臨床的基礎(chǔ)。雖然適用于傳統(tǒng)小分子藥物的一般PK和PD原理同樣適用于生物技術(shù)產(chǎn)品，但是生物技術(shù)產(chǎn)品的PK和PK／PD分析經(jīng)常面臨一些額外的挑戰(zhàn)，這與它們與內(nèi)源性分子和（或）營養(yǎng)素具相似性、它們本身的免疫原性等性質(zhì)有關(guān)。本書對生物技術(shù)藥物的PK和PD進(jìn)行了全面闡述，指出了與這類藥物的PK和PK／PD評價(jià)有關(guān)的特殊要求和挑戰(zhàn)，列舉了它們在臨床前和臨床藥物開發(fā)中應(yīng)用的實(shí)例。編寫此書的動力是因?yàn)樵诖酥吧袥]有公開出版專門討論該問題的專著。對生物技術(shù)藥物進(jìn)行簡短介紹之后，本書分成三篇展開討論：“基礎(chǔ)知識”篇分別討論了多肽、單克隆抗體、反義寡核苷酸和基因遞送載體的藥代動力學(xué)。“挑戰(zhàn)和機(jī)遇”篇對所選擇的論題進(jìn)行了更詳細(xì)的討論，包括技術(shù)挑戰(zhàn)，如生物分析方法學(xué)、非房室數(shù)據(jù)分析和暴露量一反應(yīng)評價(jià)，生物藥劑學(xué)的挑戰(zhàn)，并以遞送寡核苷酸類、肽類和蛋白質(zhì)至肺部為例進(jìn)行了舉例說明，對生物技術(shù)藥物進(jìn)行化學(xué)修飾的機(jī)遇，以及與以后的生物制品有關(guān)的法規(guī)挑戰(zhàn)。最后一篇列舉了“將藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)概念整合入生物技術(shù)藥物開發(fā)計(jì)劃中”的例子，包括tasidotin的臨床前和早期臨床開發(fā)，以及西妥昔單抗和聚乙二醇化非格司亭的臨床開發(fā)項(xiàng)目。本書介紹了臨床藥理學(xué)、PD和PK、臨床藥物開發(fā)的基本知識。筆者希望本書能為研究生、博士后和青年科學(xué)家提供參考，同時(shí)也期望能為那些對生物技術(shù)藥物的PK和PD評價(jià)缺少經(jīng)驗(yàn)，并希望了解這方面知識的資深藥物專家提供借鑒。

內(nèi)容概要

本書為Pharmacokinetics and Pharmacodyr amics of Biotech Drugs：Priciples andCase Studies in Drug Development中譯本，由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院程遠(yuǎn)國研究員主持翻譯。全書分為4篇，共15章，首先對生物技術(shù)藥物的藥代動力學(xué)(phararmacokinetics，PK)和藥效動力學(xué)(pharmacodynamics，PD)研究進(jìn)行了系統(tǒng)的回顧和展望；然后重點(diǎn)論述了當(dāng)前科研人員比較感興趣的生物技術(shù)藥物的基礎(chǔ)理論及其PK/PD特點(diǎn)(包括小肽/蛋白、單克隆抗體、反義寡核苷酸、病毒/非病毒基因遞送載體等)；接著集中分析和闡釋了生物技術(shù)藥物PK/PD分析所面臨的機(jī)遇和挑戰(zhàn)；最后，列舉了PK/PD在生物技術(shù)藥物臨床前和臨床研究開發(fā)中的應(yīng)用實(shí)例，加深讀者的理解。本書既全面地闡述了基本理論，又突出介紹本領(lǐng)域的前沿發(fā)展，取材新穎，內(nèi)容系統(tǒng)，層次清晰，是一部集理論性、先進(jìn)性和實(shí)用性為一體的著作；適用于從事生物技術(shù)藥物研究開發(fā)的科研人員及生物技術(shù)藥物PK/PD評價(jià)的藥學(xué)工作者，同時(shí)也可供相關(guān)專業(yè)的研究生參考。

作者簡介

Bernd Meibohm，田納西大學(xué)健康科學(xué)中心藥學(xué)院藥物科學(xué)副教授。在德國不倫瑞克大學(xué)獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，并在福羅里達(dá)大學(xué)從事過臨床藥理學(xué)博士后研究。他的研究方向是藥代動力學(xué)(PK)、藥效動力學(xué)(PD)和藥物基因?qū)W(PG)，尤其是PK、PD、PG之間的相互關(guān)系。Meibohm教授是美國臨床藥理學(xué)學(xué)會(ACCP)會員，曾獲得過多種獎項(xiàng)，其中包括2000年獲得美國藥學(xué)科學(xué)家協(xié)會(AAPS)的“PK、PD和藥物代謝青年科學(xué)家獎”。他目前還擔(dān)任“Journal of Clinical Pharmacology”PK和PD方面的編輯，以及“Journal of Pediatric Pharmacology and Therapeutica”和“DiePharmazie”編輯部編輯。

書籍目錄

第一篇  總論  第1章  藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)在生物技術(shù)藥物研發(fā)中的作用    一、生物技術(shù)藥物與制藥工業(yè)    二、藥物研發(fā)中的藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)    三、PK和PKPD評價(jià)生物技術(shù)藥物的局限性    四、管理指導(dǎo)原則    五、展望第二篇  基礎(chǔ)知識  第2章  肽類和蛋白質(zhì)類藥物的藥代動力學(xué)    一、給藥途徑    二、給藥途徑和免疫原性    三、分布    四、消除    五、種間類推    六、結(jié)論  第3章  單克隆抗體類藥物的藥代動力學(xué)    一、人免疫系統(tǒng)    二、生理抗體    三、治療性抗體    四、抗體的效應(yīng)子功能和作用方式    五、單克隆抗體治療的必要條件    六、抗體生物分析中存在的問題    七、抗體的分解代謝    八、單克隆抗體的藥代動力學(xué)特征    九、單克隆抗體的藥代動力學(xué)模型    十、單克隆抗體的藥效動力學(xué)    十一、結(jié)論  第4章  反義寡核苷酸類藥物的藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)    一、藥代動力學(xué)    二、藥效動力學(xué)    三、總結(jié)  第5章  病毒和非病毒基因遞送載體類藥物的藥代動力學(xué)    一、概述    二、解剖學(xué)因素    三、裸露DNA    四、非病毒載體    五、病毒載體    六、總結(jié)第三篇  機(jī)遇和挑戰(zhàn)  第6章  用于生物技術(shù)大分子藥物藥代動力學(xué)評價(jià)的生物分析方法：問題、分析    方法和局限性    一、大分子藥物分析使用的生物分析方法的常見問題    二、主要生物分析方法    三、個案研究    四、展望：出現(xiàn)定量法    五、結(jié)論  第7章  生物技術(shù)藥物非房室藥代動力學(xué)分析的局限性    一、分布容積的概念    二、Vss的計(jì)算    三、計(jì)算Vss時(shí)易犯的錯誤    四、結(jié)果和討論    五、結(jié)論  第8章  生物制品的生物等效性    一、主流觀點(diǎn)：科學(xué)、經(jīng)濟(jì)和政治    二、生物制品：免疫原性的時(shí)間過程    三、藥劑等效性    四、生物等效性：生物制品的度量和方法    五、個案研究：低分子量肝素    六、結(jié)論  第9章  生物藥劑學(xué)挑戰(zhàn)：蛋白質(zhì)和肽類藥物的肺部給藥    一、肺系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和生理學(xué)    二、肺吸收蛋白質(zhì)和肽類藥物的屏障    三、肺部給藥的策略    四、實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?   五、肺部遞送肽和蛋白質(zhì)    六、氣霧劑給藥的局限性    七、總結(jié)  第10章  生物藥劑學(xué)的挑戰(zhàn)：寡核苷酸的遞送    一、AS0：理化性質(zhì)    二、局部給藥    三、全身給藥    四、結(jié)論  第11章  生物技術(shù)藥物化學(xué)改造后的特異性藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)    一、生物技術(shù)藥物聚乙二醇化中使用的聚合物    二、PEG作為藥物載體的優(yōu)點(diǎn)    三、對藥物結(jié)合物藥代動力學(xué)特征非常關(guān)鍵的化學(xué)性質(zhì)    四、胰島素    五、干擾素    六、抗生物素蛋白    七、非肽類藥物連接    八、結(jié)束語  第12章  治療用生物制品的暴露量一反應(yīng)關(guān)系    一、藥代動力學(xué)及藥效動力學(xué)概述    二、激素    三、細(xì)胞因子    四、生長因子    五、可溶性受體    六、單克隆抗體(mAbs)    七、結(jié)論第四篇  應(yīng)用實(shí)例  第13章  Tasidotin，一種縮五肽抗腫瘤藥物的臨床前和臨床開發(fā)    一、海兔毒素(Dolastatins)    二、Tasidotin的發(fā)現(xiàn)和臨床前藥代動力學(xué)l    三、Tasidotin和ILX651-C-羧酸鹽的臨床前藥理學(xué)    四、Fasidotin的毒理學(xué)    五、Tasidotin的臨床藥理學(xué)及實(shí)體瘤患者中的研究    六、ILX651-D-羧酸鹽的臨床藥理學(xué)    七、暴露量一反應(yīng)關(guān)系    八、討論    九、總結(jié)  第14章  西妥昔單抗(一種單克隆抗體)的臨床藥物開發(fā)    一、腫瘤藥物開發(fā)中的特殊考慮    二、西妥昔單抗的臨床藥代動力學(xué)介紹    三、鑒定西妥昔單抗的藥代動力學(xué)特征的早期嘗試    四、合并所有研究獲得的數(shù)據(jù)后得出的西妥昔單抗藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)    五、利用群體藥代動力學(xué)方法鑒定西妥昔單抗的藥代動力學(xué)特征    六、藥物間相互作用研究    七、結(jié)論  第15章  培非司亭(一種聚乙二醇化蛋白)開發(fā)過程藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)的整合    一、非格司亭藥代動力學(xué)概述    二、非格司亭的構(gòu)成    三、培非司亭的臨床前藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)    四、藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)模型    五、培非司亭的臨床藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)    六、固定劑量理論基礎(chǔ)    七、固定劑量的臨床評價(jià)    八、總結(jié)

章節(jié)摘錄

插圖：1.運(yùn)輸單克隆抗體透過細(xì)胞或者組織是利用跨細(xì)胞運(yùn)輸或細(xì)胞旁運(yùn)輸完成的，涉及的過程包括擴(kuò)散、對流和細(xì)胞攝取。由于受理化性質(zhì)限制，在跨細(xì)胞運(yùn)輸中傳統(tǒng)單克隆抗體通過被動擴(kuò)散跨過細(xì)胞膜的比例很小。作為液體運(yùn)動中分子運(yùn)輸方式的對流是細(xì)胞旁通道的主要方式。將含有單克隆抗體的液體從：①血液轉(zhuǎn)運(yùn)至組織間質(zhì)間隙；或者②經(jīng)由淋巴系統(tǒng)從間質(zhì)間隙轉(zhuǎn)運(yùn)至血液的驅(qū)動力是流體靜壓力和（或）滲透壓。另外，細(xì)胞旁孔道的尺寸和特性決定細(xì)胞旁運(yùn)輸?shù)乃俾屎统潭?。淋巴系統(tǒng)中的孔道尺寸大于血管內(nèi)皮中的孔道。對流也受曲折因子影響，曲折因子是擴(kuò)散過程障礙的量度，其定義為，分子在人體液（即體內(nèi)）內(nèi)移動比在水溶液（即體外）中移動多走的距離。細(xì)胞攝取單克隆抗體是通過胞吞作用實(shí)現(xiàn)的，可以是受體介導(dǎo)的胞吞作用，也可以是非受體介導(dǎo)的胞吞作用。胞吞作用是極性大分子（例如：單克隆抗體）的一種吸收過程，包括從細(xì)胞膜上形成胞內(nèi)囊泡的過程。此過程可以分為3種不同的亞型。（1）吞噬作用（形象地稱為“細(xì)胞進(jìn)食”）：細(xì)胞膜圍繞細(xì)胞外的大分子（例如：單克隆抗體）折疊從而包圍它們。被稱為“吞噬體”的囊泡通過內(nèi)陷形成亞細(xì)胞器。這種吞噬體可以與其他胞內(nèi)囊泡合并，例如溶酶體（它含有蛋白水解酶）。以這種方式，內(nèi)攝的單克隆抗體可以被降解。（2）胞飲作用（形象地稱為“細(xì)胞飲水”）：通過內(nèi)陷，細(xì)胞膜形成一個充滿間隙液的“深坑”。間隙液中的所有分子（包括單克隆抗體）都將進(jìn)入這個深坑，然后它與細(xì)胞膜分離，形成胞內(nèi)囊泡。

編輯推薦

根據(jù)對PK和PD涵蓋范圍的全面理解，《生物技術(shù)藥物藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué):藥物開發(fā)指導(dǎo)原則與應(yīng)用實(shí)例》的主題從早期藥物開發(fā)延伸到了后期臨床試驗(yàn)，并將PK和PD概念引入生物技術(shù)藥物的開發(fā)過程后，對包括肽類、單克隆抗體、反義寡核苷酸及病毒和非病毒基因遞送載體藥代動力學(xué)基礎(chǔ)知識進(jìn)行了介紹。隨后對生物技術(shù)藥物開發(fā)的挑戰(zhàn)和機(jī)遇進(jìn)行了討論與分析，其中包括與生物分析方法、生物等效性和暴露量-反應(yīng)評價(jià)及藥物遞送有關(guān)的內(nèi)容。最后一部分以Tasidotirl及西妥昔單抗和培非司亭的臨床前和臨床藥物開發(fā)過程為例進(jìn)行說明，對PK和PD概念與生物技術(shù)藥物開發(fā)計(jì)劃的整合進(jìn)行了思考。  對藥代動力學(xué)特性和暴露量-反應(yīng)關(guān)系的評價(jià)和優(yōu)化是生物技術(shù)來源的藥物開發(fā)過程中極其重要的部分。直至近期，我們對藥代動力學(xué)（PK）和藥效動力學(xué)（PD）的認(rèn)識還僅限于“傳統(tǒng)”的小分子非生物技術(shù)藥物。隨著生物技術(shù)藥物的蓬勃發(fā)展，人們迫切需要了解這類特殊藥物的藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)特征。這也是《生物技術(shù)藥物藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué):藥物開發(fā)指導(dǎo)原則與應(yīng)用實(shí)例》寫作的目的所在。  對于致力于生物技術(shù)藥物研究的科研工作者，這是一本非常重要和有用的讀物。

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