β-內(nèi)酰胺類抗生素的合成

前言

　　這本書是DSM公司與荷蘭的六個學術機構精誠合作的結果。在政府的資助下，由企業(yè)與學術界參與，一只多學科、訓練有素的專家隊伍開展了關于生物催化用于工業(yè)化（特別是青霉素類和頭孢類抗生素）的應用范圍與限制的研究。這些研究為如何在傳統(tǒng)的（計量有機）合成和傳統(tǒng)的發(fā)酵過程中引入現(xiàn)代的生物催化和生物合成，提供了一個很好的汜44-例，而后者是在對新陳代謝路徑和酶行為的充分了解的基礎上進行的。多綜合學科研究法的要求包括處理技術的一體化和反應器設計也做了清晰地演示?！　∵@只隊伍的研究成果，被總結于本書并且發(fā)表在100多篇學術文章及一些專利和專利申請書中，它代表著DSM抗生素商業(yè)發(fā)展的內(nèi)容和技術發(fā)展的方針。該項合作對參與研究的學術團體現(xiàn)在和將來的研究課題都產(chǎn)生了很大影響。我們期待著將來更有成果的合作。

內(nèi)容概要

本書中介紹了一個來自“群項目”的成果。該項目起始于三家公司，分別是DSM、Gist—brocades和他們的合作企業(yè)Chemferm，還有來自四所荷蘭大學的六個學術組織。在這個項目進行過程中，由于DSM與Gist—brocades的合并，涉及的公司減少為一個。該項目得到荷蘭政府經(jīng)濟部的資助。     本書描述了一個真實的綜合多種學科的成就，它涵蓋了包括處理技術(大規(guī)模的工程化)和蛋白質工程化(摩爾級的工程化)等的技術問題。

書籍目錄

第1章  半合成抗生素的工業(yè)化合成  §1 半合成抗生素的早期概況(1950—1970)    1.1 半合成抗生素的發(fā)展    1.2 6—APA、7—ACA和7—ADCA的發(fā)現(xiàn)    1.3 前工業(yè)化工藝  §2 第一代工業(yè)化工藝    2.1 產(chǎn)量最大的產(chǎn)品    2.2 氨芐青霉素工藝的生命周期    2.3 苯甘氨酸產(chǎn)品鏈的發(fā)展    2.4 阿莫西林的工業(yè)化工藝    2.5 對羥基苯甘氨酸的發(fā)展    2.6 頭孢菌素工藝    2.7 市場與工藝的發(fā)展  §3 第二代工業(yè)化工藝    3.1 生物催化作用介紹    3.2 與6—APA和7—ADCA的酶催化鏈接    3.3 針對(工藝)整合的最初工作  §4 第三代工藝    4.1 市場前景    4.2 工藝前瞻  §5 參考文獻    5.1 書籍類    5.2 綜述類第2章  頭孢菌素類抗生素化學的分子精度  §1 引言  §2  頭孢菌素類抗生素絡合物的包合型絡合作用    2.1 與B—萘酚的絡合    2.2 包合結構中的誘導適配現(xiàn)象    2.3 通過分子模型預測包合物的構成    2.4 萘類衍生物絡合劑的效率    2.5 酶法合成頭孢拉定中用于包合作用的綠色絡合劑    2.6 利用包合作用誘導不對稱轉化的頭孢菌素合成  §3 氨基酸側鏈的合成    3.1 相關文獻    3.2 對羥基苯甘氨酸(HPG)Mannich縮合的區(qū)域化學    3.3 從對一苯醌合成對一羥基甘氨酸  §4 頭孢菌素B—內(nèi)酰胺核的修飾    4.1 從7—氨基頭孢烷酸(7—ACA)合成3—羥基頭孢    4.2 從3—羧基頭孢合成3一氯頭孢    4.3 3—甲酰頭孢菌素的Wittig反應    4.4 結束語  §5 參考文獻第3章  B—內(nèi)酰胺類抗生素合成中的生物催化劑和生物催化  §1 引言  §2 側鏈供體處理技術的發(fā)展    2.1 現(xiàn)有路線    2.2 通過脂肪酶催化氨解苯甘氨酸酯的動態(tài)動力學水解    2.3 酶水解消旋的苯氨基乙腈    2.4 側鏈供體的替代物：熱力學鏈接  §3 側鏈的活性降解、鏈接和循環(huán)使用    3.1 α—氨基酸的無鹽酯化    3.2 PGA和PGM混合鏈接到6—APA    3.3 利用D—苯氨基乙腈兩步一鍋法合成頭孢羥氨芐  §4  開發(fā)優(yōu)質催化劑用于B—內(nèi)酰胺類抗生素的合成    4.1 引言    4.2 在有機溶劑中合成β—內(nèi)酰胺類抗生素    4.3 在水溶液中，利用青霉素水解酶的交聯(lián)聚合物作為有效的鏈接催化劑    4.4 利用交聯(lián)的多枝聚合物青霉素?；赣行У睾铣葿一內(nèi)酰胺類抗生素    4.5 固定在交聯(lián)的對苯二甲胺上的固定化青霉素?；福喝缬坞x酶活性一樣的異相催化    4.6 利用助劑增加S／H比值    4.7 青霉素酰化酶活性位點的減弱    4.8 失活的青霉素?；傅腖C—MS  §5 青霉素酰化酶催化的合成與氨基分解    5.1 青霉素?；负铣啥模阂环N化學酶法獲得光學純二酮哌嗪類化合物的路線    5.2 在水相一有機相中，青霉素?；复呋苯夥磻? §6 結論與展望  §7 致謝  §8 參考文獻第4章  青霉素制備過程中的處理技術與一體化處理技術  §1 引言    1.1 半合成青霉素的合成    1.2 酶催化生產(chǎn)阿莫西林    1.3 由青霉素G生產(chǎn)阿莫西林的捷徑    1.4 本章梗概  §2 抗生素相行為綜述    2.1 校正模型    2.2 混合溶劑的溶解性    2.3 混合溶劑的分離    2.4 相關的不同萃取系統(tǒng)    2.5 一般的極性掃描    2.6 注釋  §3 熱力學控制的阿莫西林合成過程    3.1 背景    3.2 熱力學控制的懸浮—懸浮過程的可行性    3.3 共溶劑的添加  §4 動力學控制的APA與HPGM酶鏈接    4.1 動力學控制的懸浮—懸浮反應    4.2 模擬  §5 由青霉素G合成阿莫西林的捷徑    5.1 萃取酶催化青霉素G的水解    5.2 萃取催化的模型    5.3 實驗轉化率和模型預測    5.4 將青霉素G的萃取水解與動力學控制合成阿莫西林相結合的工藝    5.5 在無水有機溶劑中進行一鍋法捷徑    5.6 注釋  §6 多功能生物反應器    6.1 分離反應器的模型    6.2 與萃取水解反應相似的結果    6.3 案例研究：青霉素G的水解    6.4 分步萃取合成反應器  §7 簡單的和多組分的SSA的結晶    7.1 模型    7.2 批量放大實驗    7.3 結晶：形態(tài)學與動力學    7.4 批處理結晶過程的模擬    7.5 注釋  §8 結論  §9 致謝  §10 參考文獻第5章  生物催化生產(chǎn)半合成頭孢類抗生素：處理技術與一體化  §1 背景  §2 決定性思路  §3 生物催化反應    3.1 利用固定化酶對己二?；?—ADCA進行水解    3.2 利用固定化酶合成頭孢氨芐  §4 生物催化劑自身：形式    4.1 細胞還是酶    4.2 游離的還是固定化的    4.3 游離的或固定化的生物催化劑：己二酰—7—ADCA的水解    4.4 游離的或固定化的：頭孢氨芐的合成    4.5 擴散限制  §5 生物催化和它的環(huán)境：反應介質    5.1 液體／液體    5.2 固相／固相    5.3 熱力學模型  §6 生物催化反應器    6.1 標準的還是新式的    6.2 非等溫生物反應器    6.3 批量生產(chǎn)還是連續(xù)生產(chǎn)    6.4 批量或連續(xù)：己二?！?—ADCA的水解  §7 處理過程的一體化    7.1 頭孢氨芐的合成與副產(chǎn)品的原位除去    7.2 己二酰—7—ADCA的水解與頭孢氨芐的合成的結合    7.3 反應和產(chǎn)品移去的結合    7.4 己二?！?—ADCA的水解和下游處理    7.5 過程概念  §8 未來展望  §9 致謝  §10 參考文獻第6章  用于半合成抗生素酶的工程化  §1 引言  §2 青霉素?；? §3 大腸桿菌青霉素酰化酶    3.1 青霉素?；傅牡孜锾禺愋浴Ｒ恍?   3.2 3—D結構  §4 大腸桿菌?；冈诎牒铣搔隆獌?nèi)酰胺類抗生素合成中的應用    4.1 青霉素?；钢忻概c底物的相互作用    4.2 動力學問題    4.3 蛋白質工程  §5 展望    5.1 現(xiàn)有生物催化劑的優(yōu)化    5.2 新的青霉素?；?   5.3 僅一氨基酸酯的水解酶    5.4 乙酰轉移酶    5.5 發(fā)酵生產(chǎn)半合成青霉素和頭孢類抗生素  §6 致謝  §7 參考文獻第7章  青霉素G發(fā)酵過程中新陳代謝的模型化  §1 引言    1.1 “細胞工廠”的概念    1.2 現(xiàn)有精細化學品生產(chǎn)與“細胞工廠”對比    1.3 產(chǎn)黃青霉菌細胞工廠    1.4 細胞工廠，機會的問題和一個“有目的直接應用”    1.5 新陳代謝過程的關鍵問題  §2 青霉素G生物合成新陳代謝瓶頸的可能位置  §3 產(chǎn)黃青霉菌成長和青霉素G生產(chǎn)的化學計量模型的發(fā)展    §3.1 互補反應路徑    §3.2 細胞溶質NDAPH的再生    §3.3 半胱氨酸的生物合成    §3.4 細胞內(nèi)部的分室    §3.5 溶劑通過細胞膜的傳遞    §3.6 細胞內(nèi)部的轉運一  §4 在產(chǎn)黃青霉菌的高產(chǎn)菌株生長和青霉素生產(chǎn)的能量學    4.1 最大產(chǎn)率的估計    4.2新陳代謝系統(tǒng)中ATP化學計量模型    4.3 ATP化學計量參數(shù)的估計    4.4底物的最大產(chǎn)率與維持系數(shù)    4.5青霉素的最大理論產(chǎn)率     4.6有氧氣時的最大產(chǎn)率和維持系數(shù)    4.7  對生產(chǎn)青霉素過程中額外需求能量估計值的驗證    4.8作為ATP計量化學參數(shù)函數(shù)的最大產(chǎn)率與維持系數(shù)的表達  §5 生物合成青霉素G中，利用代謝分析來確定代謝瓶頸    5.1 確定青霉素生產(chǎn)的主要節(jié)點    5.2 葡萄糖、乙醇和乙酯的限制性恒化培養(yǎng)    5.3 穩(wěn)定態(tài)的平衡數(shù)據(jù)    5.4 青霉素的產(chǎn)率是生長速度的函數(shù)    5.5 在主要點周圍流動系數(shù)的改變    5.6 細胞溶質NADPH的供應  §6 應13C—NMR對細胞內(nèi)部流動進行統(tǒng)計    6.1 穩(wěn)定狀態(tài)下代謝流分析中的問題    6.2 克服不可觀察流動的解決方法    6.3 在代謝流動分析中使用13C—NMR    6.4 13C標記研究的結果  §7 對產(chǎn)黃青霉菌中青霉素一G生產(chǎn)調(diào)節(jié)的最初模型化工作    7.1 控制系統(tǒng)和產(chǎn)品形成    7.2 青霉素生產(chǎn)的簡單動力學模型  §8 結論和展望  §9 參考文獻

章節(jié)摘錄

　　1.1半合成抗生素的發(fā)展　　即使是在早期，在研究青霉素直接發(fā)酵合成的過程中，不同組合的側鏈對抗生素生物活性影響的重要性也是顯而易見的。加入各種各樣的單取代乙酸作為青霉素發(fā)酵的中間體，可以得到相應的具有不同活性的新的青霉素類產(chǎn)品。特別值得一提的是，這種研究發(fā)現(xiàn)了具有對酸穩(wěn)定的和具有口服活性的苯氧甲基青霉素（phenoxy methyl penicillin，青霉素V）。直到20世紀50年代晚期，在眾多青霉素品種中只有兩種是通過發(fā)酵生產(chǎn)的，它們是青霉素G和青霉素V，臨床證實其非常有效，是真正經(jīng)受住時間檢驗的產(chǎn)品。由于受青霉菌選擇性生化結合側鏈的限制（主要受限于脂肪酸或芳香基脂肪酸），因此通過發(fā)酵獲得新的青霉素的進一步發(fā)展也受到了制約。　　在20世紀50年代中期，這些發(fā)酵青霉素看起來仍是極好的抗生素，盡管在廣泛的臨床實踐中暴露出由于細菌的青霉素酶而引起失活和缺乏廣譜活性，特別是對革蘭氏陰性菌（G-）。因此有許多組織致力于“青霉素問題（Penicillin problem）”的工作。其實從本質上來說，他們所要做的就是對其N一?；鶄孺溸M行更有意義的結構修飾。

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