制藥工藝驗證實施手冊

前言

序一當(dāng)我看到這本書稿時，心情非常的興奮：中國的醫(yī)藥行業(yè)終于有人系統(tǒng)地研究“驗證”這個問題了。何國強先生帶領(lǐng)的團隊為中國醫(yī)藥界做了一件十分有意義的事情，值得祝賀，也應(yīng)該向他們道一聲，感謝！中國制藥企業(yè)與國際先進水平的差距究竟在什么地方？這是個見仁見智的問題。但從我本人長期從事管理工作的體會來看，有兩點十分突出：一是企業(yè)不了解“驗證”的重要性，不太懂的如何做驗證，總是認為能做得通就可以了，不重視通過反復(fù)的驗證去不斷優(yōu)化、持續(xù)改進；二是我們的企業(yè)不會闡述自己的理由，他們總喜歡問“我應(yīng)該怎么做”？而我所接觸的跨國公司他們總是會闡述他們對問題的理解和他們的解決方案，說服你接受他們的意見。上述第二點在此不做討論。就第一點中的“驗證”而言，企業(yè)是怎么做的？花在驗證上的人財物力又有多少呢？這其中，做得好的自然有。但我們常常見到的情況卻是：本來常規(guī)是30立方米的滅菌柜，設(shè)備企業(yè)和制劑企業(yè)沒有經(jīng)過充分的驗證就改成40立方米、60立方米甚至100立方米；冷凍干燥設(shè)備沒有任何驗證數(shù)據(jù)，就從20平方米改成40平方米、60平方米甚至更大；生產(chǎn)工藝，從研制過程的小試、中試到正式投產(chǎn)，沒有嚴格的驗證，以至于產(chǎn)品生產(chǎn)無法達到研發(fā)的水平，甚至根本就做不出來；上市后產(chǎn)品的生產(chǎn)條件在不斷變化，工藝卻一成不變，無法實現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進和提高。那么，跨國公司是怎么做的呢？以GSK為例，他們每年的研發(fā)經(jīng)費約100億美元，其中用于驗證的經(jīng)費約占20%～30%?；ㄙM上的差距，體現(xiàn)了投入的差距，也從一定程度上反映了重視程度的差距。這樣大的差距，我們真的沒有資格把跨國制藥公司當(dāng)做競爭對手，實際上，我們更應(yīng)該把他們當(dāng)作老師。對于制藥行業(yè)，驗證工作之所以如此重要，不僅因為它是制藥行業(yè)法規(guī)的要求，更因為它是科學(xué)和技術(shù)發(fā)展的必然，是人們對藥品質(zhì)量改進和風(fēng)險控制規(guī)律認識的結(jié)果。多年來，本人一直宣傳、提倡驗證工作，希望引起國內(nèi)業(yè)界同仁們的重視。今天終于看到《制藥工藝驗證實施手冊》一書的出版，我愿意再為這本書宣傳一次。本書作者長期從事制藥行業(yè)的驗證工作，具有豐富的驗證工作經(jīng)驗，參考了目前國際上先進的GMP法規(guī)、指南和標準，全面闡述了現(xiàn)行法規(guī)要求下的驗證工作的實踐方法，包括在現(xiàn)行監(jiān)管政策下基于風(fēng)險評估的先進理念和GMP法規(guī)方面重點關(guān)注的問題及相關(guān)內(nèi)容，對我國制藥行業(yè)認識驗證工作的意義，提高驗證工作水平，具有很高的借鑒價值。就像藥品質(zhì)量需要通過不斷的驗證持續(xù)改進提高一樣，我也衷心希望作者在大量實踐的基礎(chǔ)上，不斷總結(jié)，勇于創(chuàng)新，使本書更加完善，發(fā)揮其更好的引領(lǐng)與指導(dǎo)作用。國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司司長 李國慶2012年8月6日于北京

內(nèi)容概要

本書作者根據(jù)多年從事驗證的工作經(jīng)驗，秉承“推動行業(yè)進步”的發(fā)展理念，依據(jù)中國、美國、歐盟、WHO等國家和組織的GMP和藥典要求，參考ICH、ISO、ISPE、PIC/S等有關(guān)資料編寫本書。內(nèi)容涵蓋了制藥行業(yè)中原料藥、固體制劑、無菌制劑、生物制品、血液制品和中藥生產(chǎn)的工藝設(shè)備、計算機化系統(tǒng)、公用設(shè)施及支持的輔助系統(tǒng)的驗證工作；同時，還囊括了風(fēng)險管理、實驗室系統(tǒng)、清潔驗證及工藝驗證等國內(nèi)制藥行業(yè)重點關(guān)注的主題。

作者簡介

何國強 中國制藥行業(yè)先導(dǎo)者奧星集團董事長。2009年榮獲中國醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會等十三家中國醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會共同頒發(fā)的“60年 60人——建國六十年中國藥業(yè)歷史人物”的榮譽。

書籍目錄

第1章概述1
1.1驗證的由來1
1.2概念、原則和定義2
1.3為什么進行驗證？2
1.4如何進行驗證？3
第2章驗證生命周期7
2.1用戶需求說明7
2.2設(shè)計階段9
2.3調(diào)試12
2.4安裝確認14
2.5運行確認15
2.6性能確認16
2.7驗證總結(jié)報告17
2.8驗證狀態(tài)維護18
第3章GMP設(shè)計審核19
3.1GMP設(shè)計審核流程20
3.2GMP設(shè)計審核21
3.3GMP設(shè)計審核報告29
第4章驗證總計劃30
4.1編寫驗證總計劃的先決條件30
4.2驗證總計劃的內(nèi)容31
第5章風(fēng)險管理在驗證活動中的應(yīng)用40
5.1法規(guī)、概念和原則要求40
5.2質(zhì)量風(fēng)險管理實施程序41
5.3驗證項目生命周期中的風(fēng)險管理47
第6章潔凈廠房與空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證56
6.1概念、術(shù)語和定義56
6.2潔凈廠房和空調(diào)凈化系統(tǒng)概述58
6.3潔凈廠房與空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證66
第7章潔凈公用工程驗證77
7.1制藥用水系統(tǒng)驗證77
7.2制藥用汽系統(tǒng)驗證91
7.3工藝氣體系統(tǒng)驗證96
第8章計算機化系統(tǒng)驗證101
8.1概念、術(shù)語和定義101
8.2計算機化系統(tǒng)生命周期102
8.3計算機化系統(tǒng)軟硬件分類103
8.4計算機化系統(tǒng)質(zhì)量風(fēng)險管理105
8.5新建計算機化系統(tǒng)驗證——基于風(fēng)險的可增減的生命周期活動109
8.6遺留計算機化系統(tǒng)驗證簡介111
第9章輔助設(shè)備驗證113
9.1熱力滅菌設(shè)備驗證113
9.2環(huán)境試驗設(shè)備驗證119
9.3其他滅菌設(shè)備/設(shè)施驗證121
第10章倉儲物流系統(tǒng)驗證124
10.1法規(guī)和指南要求124
10.2倉儲物流系統(tǒng)概述127
10.3倉儲物流系統(tǒng)驗證過程中的風(fēng)險評估132
10.4倉儲物流系統(tǒng)驗證133
第11章原料藥工藝設(shè)備驗證138
11.1原料藥工藝設(shè)備概述138
11.2原料藥工藝設(shè)備驗證過程中的風(fēng)險評估140
11.3原料藥工藝設(shè)備驗證141
第12章口服固體制劑工藝設(shè)備驗證147
12.1口服固體制劑工藝設(shè)備概述147
12.2口服制劑工藝設(shè)備驗證過程的風(fēng)險評估151
12.3口服制劑工藝設(shè)備驗證152
第13章無菌制品工藝設(shè)備驗證158
13.1無菌制品工藝設(shè)備概述158
13.2無菌制品工藝設(shè)備驗證過程中的風(fēng)險評估164
13.3無菌制品工藝設(shè)備驗證165
13.4屏障和隔離技術(shù)概述及驗證168
第14章生物制品工藝設(shè)備驗證172
14.1生物制品工藝設(shè)備概述172
14.2生物制品設(shè)備驗證過程中的風(fēng)險評估177
14.3生物制品工藝設(shè)備驗證178
第15章血液制品工藝設(shè)備驗證186
15.1血液制品工藝設(shè)備概述186
15.2血液制品工藝設(shè)備驗證過程中的風(fēng)險評估188
15.3血液制品工藝設(shè)備驗證189
第16章中藥工藝設(shè)備驗證191
16.1中藥工藝設(shè)備概述191
16.2中藥工藝設(shè)備驗證過程中的風(fēng)險評估194
16.3中藥工藝設(shè)備驗證195
第17章實驗室系統(tǒng)驗證198
17.1分析儀器確認198
17.2理化分析方法驗證和確認204
17.3生物學(xué)測定方法驗證217
17.4微生物檢驗驗證221
第18章清潔驗證230
18.1清潔驗證概述230
18.2清潔方法開發(fā)231
18.3清潔驗證計劃238
18.4清潔驗證風(fēng)險評估239
18.5清潔驗證相關(guān)分析方法240
18.6清潔驗證方案的準備247
18.7驗證方案253
18.8驗證的實施253
18.9清潔方法的監(jiān)控與再驗證254
第19章工藝驗證257
19.1原料藥工藝驗證259
19.2口服固體制劑工藝驗證272
19.3無菌制劑工藝驗證284
19.4生物制品工藝驗證297
19.5血液制品工藝驗證309
19.6中藥工藝驗證322
第20章驗證測試活動331
20.1概述331
20.2驗證測試儀器概述337
20.3驗證測試案例分析339
第21章驗證的相關(guān)支持活動345
21.1GEP項目管理345
21.2驗證文件管理350
21.3培訓(xùn)355
21.4校準359
21.5偏差361
21.6變更363
第22章驗證展望365

章節(jié)摘錄

版權(quán)頁：   插圖：   風(fēng)險 對傷害的一種綜合衡量，它是傷害的可能性和嚴重性的復(fù)合體。 風(fēng)險識別 參考風(fēng)險問題或故障描述來系統(tǒng)地使用信息確定可能的危害（危險）源。 風(fēng)險評估 在風(fēng)險管理過程中，對用于支持風(fēng)險決定的信息進行組織的系統(tǒng)化流程。 風(fēng)險分析 對與所確定危害相關(guān)風(fēng)險的評價。 風(fēng)險評價 通過定量或是定性的工具來將所估計的風(fēng)險與所給定的風(fēng)險標準進行比較以確定風(fēng)險的重要性。 風(fēng)險控制 執(zhí)行風(fēng)險管理決議的措施。 風(fēng)險降低 采取措施來降低傷害的發(fā)生可能性及傷害的嚴重性。 接受風(fēng)險 決定接受風(fēng)險的決議。 風(fēng)險審查 風(fēng)險管理程序中需要考慮新知識和經(jīng)驗的階段。 風(fēng)險交流 在決策者與其他利益相關(guān)方之間分享有關(guān)風(fēng)險和風(fēng)險管理方面的信息。 質(zhì)量風(fēng)險管理 （Quality risk management，QRM） 在產(chǎn)品整個生命周期過程中對藥品（治療產(chǎn)品）的質(zhì)量風(fēng)險進行評估、控制、交流和審核的系統(tǒng)流程。 本章還涉及其他的定義為： 關(guān)鍵工藝參數(shù) （Critical process parameter，CPP） 也稱為關(guān)鍵工藝控制參數(shù)。因為它有可能會對產(chǎn)品的標識、效力、質(zhì)量、純度、效價、安全性和／或收率造成負面影響，所以必須對工藝相關(guān)變量或輸入進行緊密的控制。關(guān)鍵工藝參數(shù)可能會對關(guān)鍵質(zhì)量屬性或工藝的產(chǎn)出情況產(chǎn)生直接的影響。對CPP有良好監(jiān)控和控制就可以降低風(fēng)險，但是并不會降低該工藝參數(shù)的關(guān)鍵性。 關(guān)鍵質(zhì)量屬性（Critical quality attribute，CQA） 指的是物理、化學(xué)、生物學(xué)或微生物的性質(zhì)或特征，其應(yīng)在適當(dāng)?shù)南薅取⒎秶蚍植純?nèi)，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。 主題專家 （Subject matter expert，SME） 在某一特定領(lǐng)域或方面（例如，質(zhì)量部門、工程學(xué)、自動化技術(shù)、研發(fā)、經(jīng)營，等等），個人擁有的資格和特殊技能。 5.2 質(zhì)量風(fēng)險管理實施程序 5.2.1 質(zhì)量風(fēng)險管理的原則 質(zhì)量風(fēng)險管理有兩大原則：在藥品生產(chǎn)過程中的質(zhì)量風(fēng)險的評估應(yīng)以科學(xué)知識為基礎(chǔ)并最終都需要和保護患者聯(lián)系起來；質(zhì)量風(fēng)險管理流程的投入水平正式程度及文化程度應(yīng)與風(fēng)險水平相一致。 GMP對風(fēng)險管理的要求是：強調(diào)了風(fēng)險管理理念；建立風(fēng)險管理系統(tǒng)及風(fēng)險管理的兩大原則。 5.2.2 質(zhì)量風(fēng)險管理職責(zé) 在制藥企業(yè)內(nèi)部，質(zhì)量保證部將對質(zhì)量風(fēng)險管理活動負有主要責(zé)任。 項目部、生產(chǎn)、工程、自控、驗證／測試、QC、QA等職能部門，以及了解質(zhì)量風(fēng)險管理流程的個人，通常但并非始終，要承擔(dān)風(fēng)險管理責(zé)任。 質(zhì)量風(fēng)險管理人員的責(zé)任如下： ①遵守、執(zhí)行質(zhì)量風(fēng)險管理程序。 ②確保按照質(zhì)量風(fēng)險管理程序的規(guī)定執(zhí)行各種活動、收集和處理從所有這些活動中獲得的數(shù)據(jù)，并完成有關(guān)文件的操作。

編輯推薦

《制藥工藝驗證實施手冊》適用于希望了解制藥企業(yè)確認與驗證工作的專業(yè)人員，此外為制藥企業(yè)提供設(shè)計、驗證咨詢服務(wù)的人員也能從書中獲取到有價值的信息。

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本書作者長期從事制藥行業(yè)的驗證工作，具有豐富的驗證工作經(jīng)驗，參考了目前國際上先進的GMP法規(guī)、指南和標準，全面闡述了現(xiàn)行法規(guī)要求下的驗證工作的實踐方法，包括在現(xiàn)行監(jiān)管政策下基于風(fēng)險評估的先進理念和GMP法規(guī)方面重點關(guān)注的問題及相關(guān)內(nèi)容，對我國制藥行業(yè)認識驗證工作的意義，提高驗證工作水平，具有很高的借鑒價值。——國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司司長 李國慶本書為在當(dāng)今GMP法規(guī)環(huán)境要求下基于先進的風(fēng)險評估理念進行驗證工作，提供了非常有價值的實踐經(jīng)驗。這本書應(yīng)該成為企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)人、技術(shù)人員和崗位操作人員的教科書?！袊t(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會會長 于明德

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