新藥發(fā)現(xiàn)與開(kāi)發(fā)

前言

制藥業(yè)追求的佳境便是新藥的發(fā)明層出不窮。21世紀(jì)，新藥發(fā)展步入了一個(gè)嶄新的時(shí)代，新藥的誕生已轉(zhuǎn)向由基因研究到藥物創(chuàng)制的模式。有理由相信，在不遠(yuǎn)的未來(lái)或?qū)⒂楷F(xiàn)出人們渴望的眾多新藥，攻克目前尚未從根本上解決的重大疑難疾病，給人類(lèi)帶來(lái)極大的益處。當(dāng)然，如今的新藥研制，更多地依靠生命科學(xué)等新興科技領(lǐng)域日新月異的有力支撐，而且，“更安全，更有效，更經(jīng)濟(jì)，更快速”的現(xiàn)代藥品監(jiān)管理念，也使新藥研制面臨著巨大的挑戰(zhàn)和風(fēng)險(xiǎn)。   新藥研究系指新藥從實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)到上市應(yīng)用的整個(gè)過(guò)程，包括新藥發(fā)現(xiàn)研究和新藥開(kāi)發(fā)研究?jī)纱箅A段。新藥發(fā)現(xiàn)研究即構(gòu)建新的化學(xué)結(jié)構(gòu)，為創(chuàng)制新藥的關(guān)鍵階段與起始點(diǎn)；新藥開(kāi)發(fā)研究則驗(yàn)證候選藥物安全、有效且質(zhì)量穩(wěn)定可控。新藥的發(fā)現(xiàn)與開(kāi)發(fā)是一項(xiàng)多學(xué)科交叉滲透、多領(lǐng)域相互協(xié)作的技術(shù)密集型系統(tǒng)工程；新藥的發(fā)現(xiàn)與開(kāi)發(fā)又是一項(xiàng)特殊的科學(xué)研究，除了要考慮新藥的商品化屬性以外，其研究過(guò)程要求科學(xué)規(guī)范，研究試驗(yàn)及程序必須符合相關(guān)法規(guī)和倫理道德。針對(duì)新藥研究工作綜合性、實(shí)踐性強(qiáng)，涉及學(xué)科知識(shí)面廣，信息量大并且求新求精的特點(diǎn)，本書(shū)力求詳略得當(dāng)?shù)卣闲滤幇l(fā)現(xiàn)與開(kāi)發(fā)所涉及的各學(xué)科專業(yè)知識(shí)，并注重結(jié)合國(guó)家新政法規(guī)建設(shè)，著眼于構(gòu)建與時(shí)俱進(jìn)的知識(shí)新體系。   全書(shū)共分為7章。第1章概論，通過(guò)新藥發(fā)現(xiàn)與開(kāi)發(fā)總體面貌的介紹，對(duì)新藥及其研究過(guò)程、新藥研究的基本方法、新藥研究的利益和風(fēng)險(xiǎn)、新藥發(fā)展的策略及方向等簡(jiǎn)要評(píng)述；第2章新藥的發(fā)現(xiàn)研究，著重介紹新藥設(shè)計(jì)的基本原理、先導(dǎo)化合物的篩選及優(yōu)化、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)等內(nèi)容；第3章新藥的開(kāi)發(fā)研究，對(duì)新藥的臨床前研究和臨床試驗(yàn)的內(nèi)容、方法、程序等詳細(xì)闡述，并對(duì)GLP、GCP加以詮釋；第4章新藥的工藝與質(zhì)量研究，對(duì)新藥開(kāi)發(fā)研究過(guò)程中所涉及的工藝與質(zhì)量研究的基本要求、技術(shù)方法及試驗(yàn)設(shè)計(jì)等，進(jìn)行了具體論述；第5章新藥研究的選題，重點(diǎn)分析新藥選題的思路與方法、創(chuàng)新模式與技術(shù)進(jìn)展、十二五規(guī)劃與我國(guó)新藥研究；第6章新藥研究的信息利用，介紹了新藥研究過(guò)程中常用的藥學(xué)資源及數(shù)據(jù)庫(kù)，以及新藥信息的整理與利用；第7章新藥的注冊(cè)管理，對(duì)新藥注冊(cè)的最新法規(guī)、新藥注冊(cè)及其分類(lèi)、新藥知識(shí)產(chǎn)權(quán)等深入解讀。   由于新藥發(fā)現(xiàn)與開(kāi)發(fā)的理論體系與技術(shù)方法博大精深，加之編者的學(xué)術(shù)水平所限，書(shū)中疏漏之處在所難免，懇望專家和廣大讀者不吝指正。   在本書(shū)的編寫(xiě)過(guò)程中，得到了化學(xué)工業(yè)出版社的大力指導(dǎo)和幫助。國(guó)藥集團(tuán)國(guó)瑞藥業(yè)有限公司提供了豐富的新藥開(kāi)發(fā)資料。夏倫祝教授在百忙之中審定全稿，提出了寶貴的修改意見(jiàn)。安徽理工大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院何杰教授、陳明功教授、李廣學(xué)教授、張曉梅教授，安徽中醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院彭代銀教授、戴敏教授，安徽省中醫(yī)院高家榮主任藥師等給予了熱情鼓勵(lì)和支持。在此一并致謝。 編者 2012年1月于安徽理工大學(xué)

內(nèi)容概要

　　本書(shū)系統(tǒng)地介紹了新藥從實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)到上市應(yīng)用全過(guò)程的研究?jī)?nèi)容和具體方法，并對(duì)新藥發(fā)現(xiàn)與開(kāi)發(fā)的基本理論、技術(shù)進(jìn)展、創(chuàng)新模式以及相關(guān)法規(guī)等予以前沿性地闡述和分析。具有結(jié)構(gòu)體系新穎、實(shí)用價(jià)值突出、論述詳略得當(dāng)、語(yǔ)言通俗易懂的特點(diǎn)。
　　本書(shū)可供從事新藥研究與開(kāi)發(fā)工作的相關(guān)人員參考，同時(shí)適合作為高等院校藥學(xué)、中藥、制藥工程、藥物制劑等專業(yè)的教學(xué)用書(shū)。

書(shū)籍目錄

第1章 基礎(chǔ)知識(shí)及基本操作
 1.1 玻璃儀器
 1.1.1 玻璃器皿的分類(lèi)
 1.1.2 玻璃器皿的洗滌
 1.1.3 常用洗滌液的配制
 1.1.4 玻璃器皿的使用和維護(hù)
 1.1.5 基本玻璃量器的檢定
 1.2 其他材料的儀器
 1.2.1 石英玻璃儀器
 1.2.2 瓷器皿
 1.2.3 金屬器皿
 1.2.4 塑料器皿
 1.3 化學(xué)試劑
 1.3.1 按化學(xué)組成分類(lèi)
 1.3.2 按用途分類(lèi)
 1.3.3 按試劑純度分類(lèi)
 1.3.4 按化學(xué)危險(xiǎn)品分類(lèi)
 1.3.5 化學(xué)試劑使用須知
 1.4 標(biāo)準(zhǔn)溶液的配制與標(biāo)定
 1.4.1 配制方法
 1.4.2 常用標(biāo)準(zhǔn)滴定溶液的制備和標(biāo)定方法
 1.4.3 常用一般緩沖溶液的制備
 1.5 樣品
 1.5.1 金屬樣品制備的一般規(guī)定
 1.5.2 金屬試樣的制取
 1.5.3 槽液樣品的采取
 1.5.4 其他試樣的采取與制備
 1.6 常見(jiàn)試樣的分解方法
 1.6.1 溶解法
 1.6.2 熔融法
 1.6.3 微波消解法
 1.6.4 其他分解法
 1.6.5 常見(jiàn)金屬試樣分解方法舉例
 1.7 天平與稱量
 1.7.1 普通分析天平
 1.7.2 電子天平
 1.7.3 天平室條件的選擇
 1.8 重量分析的基本操作
 1.8.1 沉淀的過(guò)濾與洗滌
 1.8.2 沉淀的干燥與灼燒
 1.9 滴定分析基本操作
 1.9.1 滴定管及其使用方法
 1.9.2 移液管及其使用方法
 1.10 光度分析基本操作
 1.10.1 試樣分解
 1.10.2 顯色液酸度的保證
 1.10.3 干擾元素的消除
 1.10.4 各種試劑的加入
 1.10.5 波長(zhǎng)的自檢
 1.10.6 比色皿誤差的消除
 參考文獻(xiàn)
第2章 定量分析引論
 2.1 分析化學(xué)的任務(wù)和作用
 2.2 分析方法分類(lèi)
 2.3 定量分析的基本方法和評(píng)價(jià)方法
 2.4 國(guó)家法定計(jì)量單位
 2.5 分析化學(xué)中常用的量及其單位
 2.6 等物質(zhì)的量反應(yīng)規(guī)則和滴定分析計(jì)算
 參考文獻(xiàn)
第3章 重量分析法
 3.1 概述
 3.2 重量分析對(duì)沉淀的要求及沉淀劑的選擇
 3.3 沉淀平衡
 3.4 沉淀的形成
 3.5 沉淀的沾污
 3.6 沉淀重量法
 3.7 重量分析結(jié)果的計(jì)算
 3.8 應(yīng)用示例
第4章 酸堿滴定法
 4.1 概述
 4.2 水的離解平衡與離子積
 4.3 酸堿的離解平衡和平衡常數(shù)
 4.4 不同pH值溶液中酸堿存在形式及分布曲線
 4.5 酸堿溶液pH值的計(jì)算
 4.6 緩沖溶液
 4.7 酸堿滴定終點(diǎn)的指示方法
 4.8 酸堿滴定法的基本原理
 4.9 應(yīng)用示例
第5章 氧化還原滴定法
 5.1 氧化還原反應(yīng)的基本概念
 5.2 氧化還原反應(yīng)與電極電位
 5.3 氧化還原反應(yīng)的方向
 5.4 氧化還原反應(yīng)的速率
 5.5 氧化還原反應(yīng)的平衡常數(shù)及理論終點(diǎn)的電極電位
 5.6 氧化還原滴定
 5.7 氧化還原滴定法中的預(yù)處理
 5.8 氧化還原滴定法的計(jì)算
 5.9 氧化還原滴定法的應(yīng)用
 參考文獻(xiàn)
第6章 絡(luò)合滴定法
 6.1 概述
 6.2 絡(luò)合物的離解平衡
 6.3 絡(luò)合滴定的基本原理
 6.4 金屬指示劑
 6.5 提高絡(luò)合滴定選擇性的途徑
 6.6 絡(luò)合滴定的方式及應(yīng)用
 6.7 應(yīng)用示例
第7章 紫外.可見(jiàn)分光光度法
 7.1 概述
 7.2 紫外可見(jiàn)分光光度法的基本原理
 7.3 顯色反應(yīng)和顯色條件
 7.4 分光光度法分析消除干擾的方法
 7.5 常用顯色劑
 7.6 工作曲線的制作及測(cè)量誤差
 7.7 提高紫外.可見(jiàn)分光光度法靈敏度的方法
 7.8 常用分光光度計(jì)的結(jié)構(gòu)及維護(hù)
 7.9 應(yīng)用示例
 參考文獻(xiàn)
第8章 電化學(xué)分析法
 8.1 方法原理
 8.2 pH值的電位測(cè)定法
 8.3 離子選擇性電極
 8.4 電位滴定
 8.5 電解分析法
 8.6 電導(dǎo)分析法
 8.7 應(yīng)用示例
第9章 分析誤差與數(shù)據(jù)處理
 9.1 基本概念
 9.2 誤差分類(lèi)及其性質(zhì)
 9.3 有效數(shù)字及處理準(zhǔn)則
 9.4 統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)
 9.5 不確定度的評(píng)定和表示
 參考文獻(xiàn)
附錄
1 概論
 1.1 現(xiàn)代藥學(xué)發(fā)展歷程
 1.2 新藥研究的生物學(xué)基礎(chǔ)
 1.2.1 分子生物學(xué)概述
 1.2.2 基因組學(xué)概述
 1.2.3 生物技術(shù)概述
 1.2.4 新藥研究與生命科學(xué)
 1.3 新藥及其研究過(guò)程
 1.3.1 新藥的定義和類(lèi)型
 1.3.2 新藥的研究過(guò)程
 1.3.3 新藥研究的規(guī)范與合法
 1.4 新藥研究的利益和風(fēng)險(xiǎn)
 1.4.1 新藥研究的特點(diǎn)
 1.4.2 新藥研究的利益
 1.4.3 新藥研究的風(fēng)險(xiǎn)
 1.5 新藥研究的策略和方式
 1.5.1 新藥研究的策略
 1.5.2 新藥研究的方式
 參考文獻(xiàn)
2 新藥的發(fā)現(xiàn)研究
 2.1 新藥設(shè)計(jì)的基本原理
 2.1.1 靶點(diǎn)與配基
 2.1.2 機(jī)體對(duì)藥物的作用
 2.1.3 基于基因功能的新藥設(shè)計(jì)
 2.2 先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生
 2.2.1 隨機(jī)篩選與系統(tǒng)篩選
 2.2.2 合理藥物設(shè)計(jì)與虛擬篩選
 2.2.3 組合化學(xué)與高通量篩選
 2.2.4 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)
 2.3 先導(dǎo)化合物的優(yōu)化
 2.3.1 生物電子等排
 2.3.2 前藥修飾
 2.3.3 軟藥設(shè)計(jì)
 2.3.4 立體異構(gòu)及外消旋轉(zhuǎn)換
 2.3.5 其他優(yōu)化方法
 參考文獻(xiàn)
3 新藥的開(kāi)發(fā)研究
 3.1 新藥的臨床前研究
 3.1.1 臨床前藥效學(xué)評(píng)價(jià)
 3.1.2 臨床前藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)
 3.1.3 臨床前安全性評(píng)價(jià)
 3.1.4 新藥研究申請(qǐng)
 3.2 新藥的臨床試驗(yàn)
 3.2.1 Ⅰ期臨床試驗(yàn)
 3.2.2 Ⅱ期臨床試驗(yàn)
 3.2.3 Ⅲ期臨床試驗(yàn)
 3.2.4 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)
 3.2.5 新藥申請(qǐng)
 3.2.6 Ⅳ期臨床試驗(yàn)
 3.3 GLP和GCP
 3.3.1 藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范
 3.3.2 藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范
 參考文獻(xiàn)
4 新藥的工藝與質(zhì)量研究
 4.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法
 4.1.1 單因素平行試驗(yàn)優(yōu)選法
 4.1.2 正交設(shè)計(jì)
 4.1.3 均勻設(shè)計(jì)
 4.2 新藥的工藝研究
 4.2.1 工藝研究的技術(shù)要求
 4.2.2 工藝研究的程序與方法
 4.2.3 工藝研究實(shí)例——復(fù)方銀黃顆粒劑
 4.3 新藥的質(zhì)量研究
 4.3.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究
 4.3.2 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研究
 4.3.3 質(zhì)量穩(wěn)定性的研究
 參考文獻(xiàn)
5 新藥研究的選題
 5.1 新藥研究的格局與發(fā)展
 5.1.1 新藥研究現(xiàn)狀
 5.1.2 新藥發(fā)現(xiàn)的模式
 5.1.3 創(chuàng)新藥物的技術(shù)進(jìn)展
 5.1.4 新藥研究與十二五規(guī)劃
 5.2 選題的思路與方法
 5.2.1 選題的創(chuàng)新意識(shí)
 5.2.2 選題的方向和領(lǐng)域
 5.2.3 選題的方法和途徑
 5.3 新劑型的研究選題
 5.3.1 研制新劑型
 5.3.2 生物技術(shù)藥物的劑型開(kāi)發(fā)
 參考文獻(xiàn)
6 新藥研究的信息利用
 6.1 文獻(xiàn)檢索與數(shù)據(jù)庫(kù)
 6.1.1 檢索工具
 6.1.2 檢索方法和程序
 6.1.3 常用藥學(xué)資源及數(shù)據(jù)庫(kù)
 6.2 信息的整理和利用
 6.2.1 新藥研究情報(bào)調(diào)研
 6.2.2 新藥研究項(xiàng)目查新
 6.2.3 研究進(jìn)展綜述的撰寫(xiě)
 參考文獻(xiàn)
7 新藥的注冊(cè)管理
 7.1 新藥注冊(cè)及其分類(lèi)
 7.1.1 新藥注冊(cè)申請(qǐng)
 7.1.2 新藥注冊(cè)分類(lèi)
 7.1.3 新藥注冊(cè)的申報(bào)資料
 7.2 新藥注冊(cè)的管理法規(guī)
 7.2.1 藥品注冊(cè)管理辦法
 7.2.2 新藥注冊(cè)特殊審批管理規(guī)定
 7.2.3 藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊(cè)管理規(guī)定
 7.3 新藥知識(shí)產(chǎn)權(quán)
 7.3.1 藥品知識(shí)產(chǎn)權(quán)類(lèi)型
 7.3.2 藥品知識(shí)產(chǎn)權(quán)的法律法規(guī)
 7.3.3 新藥專利信息利用
 7.3.4 新藥研究中的專利策略
 參考文獻(xiàn)
附錄1 藥品注冊(cè)管理辦法（局令第28號(hào)）
附錄2 新藥注冊(cè)特殊審批管理規(guī)定
附錄3 藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊(cè)管理規(guī)定

章節(jié)摘錄

版權(quán)頁(yè)：   插圖：   藥學(xué)的發(fā)展歷程其實(shí)就是一個(gè)個(gè)新的藥物被發(fā)現(xiàn)、再被開(kāi)發(fā)應(yīng)用的新藥發(fā)展史。在漫長(zhǎng)的歷史進(jìn)程中，人類(lèi)以其偉大的智慧和神奇的力量孜孜不怠地探索各種各樣的藥物，頑強(qiáng)地與病魔抗?fàn)幎靡陨幌?、繁衍壯大。時(shí)至今日，人們對(duì)新藥的需求仍無(wú)止境，但新藥研究的方法和手段卻已發(fā)生了巨變。 進(jìn)入生命科學(xué)后基因組時(shí)代的21世紀(jì)，人類(lèi)可以從大量的基因測(cè)序結(jié)果中尋找和發(fā)現(xiàn)新基因，深入研究它們的功能及其調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，并通過(guò)生物信息庫(kù)、化合物信息庫(kù)以及生物芯片等高新技術(shù)提高創(chuàng)新藥物研究的質(zhì)量和效率。分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、生物工程、組合化學(xué)、高通量篩選、超微量分離分析技術(shù)和計(jì)算機(jī)科學(xué)等迅速崛起，為發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)新藥提供了新的作用靶點(diǎn)、新的技術(shù)方法，開(kāi)辟了嶄新的道路。 本章通過(guò)新藥發(fā)現(xiàn)與開(kāi)發(fā)總體面貌的介紹，對(duì)新藥及其研究過(guò)程、新藥研究的基本方法、新藥研究的利益和風(fēng)險(xiǎn)、新藥發(fā)展的方向等予以闡述，為以后各章內(nèi)容奠定必要的基礎(chǔ)。 1.1 現(xiàn)代藥學(xué)發(fā)展歷程 人類(lèi)認(rèn)識(shí)和使用藥物同樣發(fā)祥于四大文明古國(guó)。"神農(nóng)嘗百草，一日而遇七十毒"就是中國(guó)古代新藥研究的真實(shí)寫(xiě)照。當(dāng)然，現(xiàn)代新藥研究過(guò)程要求科學(xué)規(guī)范，研究試驗(yàn)及程序必須符合相關(guān)法規(guī)和倫理道德，更不容許隨意以身試藥。正因?yàn)槿绱?，先人長(zhǎng)期積淀乃至以生命為代價(jià)所造就的中藥以及其他民族藥物，其療效已得到充分的驗(yàn)證，應(yīng)該予以繼承和發(fā)展。事實(shí)證明，這是當(dāng)前新藥研究可以利用的寶貴財(cái)富和有效途徑。 藥物廣義上分為天然藥物與化學(xué)合成藥物，后者系自然界并不直接存在、通過(guò)化學(xué)方法人工合成或修飾改造得到的藥物。古代煉丹術(shù)的興起推動(dòng)了醫(yī)藥化學(xué)的發(fā)展，醫(yī)藥化學(xué)史是醫(yī)藥史里不可分割的重要組成部分。 化學(xué)藥物的應(yīng)用始于200年前，起源于天然藥物。意大利生理學(xué)家F.Fontana通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)千余種藥物進(jìn)行了毒性測(cè)試，得出了天然藥物都有其活性成分并選擇作用于機(jī)體某個(gè)部位而引起典型反應(yīng)的結(jié)論。這一客觀事實(shí)首先在1805年被德國(guó)化學(xué)家F.W.Serturner從罌粟中分離提純出嗎啡所證實(shí)。由此引發(fā)了19世紀(jì)從天然藥物中分離有效成分的熱潮：1818年從番木鱉中分離得到番木鱉堿和馬錢(qián)子堿、從金雞納樹(shù)皮中分離得到奎寧，1821年從咖啡豆中分離得到咖啡因，1833年從顛茄中分離得到阿托品等被稱作生物堿的藥物。19世紀(jì)末，Ehrlich化學(xué)治療概念的建立和化學(xué)工業(yè)的興起，為20世紀(jì)初化學(xué)合成藥物的進(jìn)步奠定了基礎(chǔ)。以生物堿為重點(diǎn)，醫(yī)藥化學(xué)工業(yè)領(lǐng)先于其他化學(xué)分支學(xué)科發(fā)展起來(lái)。1899年，第一個(gè)人工合成的化學(xué)藥物阿司匹林作為解熱鎮(zhèn)痛藥上市，表明人類(lèi)可用化學(xué)合成的方法改造天然化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、研制出更理想的藥物，同時(shí)宣告"藥物化學(xué)"的誕生。 20世紀(jì)早期，含銻、砷的有機(jī)藥物用于治療錐蟲(chóng)病、阿米巴病和梅毒等，隨之發(fā)展了治療瘧疾和寄生蟲(chóng)病的化學(xué)藥物。20世紀(jì)30年代發(fā)現(xiàn)百浪多息和磺胺后，相繼合成了一系列的磺胺類(lèi)藥物。1940年，青霉素的誕生使口一內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素得到快速發(fā)展；Woods和Fildes抗代謝學(xué)說(shuō)的建立，闡明了抗菌藥物的作用機(jī)理，根據(jù)抗代謝學(xué)說(shuō)發(fā)現(xiàn)了抗腫瘤藥、利尿藥和抗瘧藥等。化學(xué)藥物治療的范圍不再局限于細(xì)菌感染的疾病而日益擴(kuò)大，藥物結(jié)構(gòu)與生物活性關(guān)系即構(gòu)效關(guān)系的研究也由定性逐漸轉(zhuǎn)向定量。

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