高等藥物化學(xué)

前言

20世紀(jì)50年代，已故蔣明謙教授寫過一本《高等藥物化學(xué)》，這是當(dāng)時(shí)國際上專門討論藥物設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)活性關(guān)系的早期專著之一。以后近50年來，國內(nèi)曾出版過數(shù)種供藥學(xué)院系本科生和碩士生用的藥物化學(xué)教材，但未有一本全面闡述藥物分子設(shè)計(jì)原理方法，藥物的作用機(jī)理和各大類藥物研發(fā)新進(jìn)展的高級讀物和中型參考書。20世紀(jì)80年代后，藥物化學(xué)的研究對象和內(nèi)容有了很大的擴(kuò)充和延伸。目前藥物的化學(xué)合成、制造工藝及藥物化學(xué)分析均已發(fā)展成獨(dú)立的藥學(xué)分支學(xué)科。而一些管理和經(jīng)濟(jì)學(xué)科正融入到藥物化學(xué)中，使藥物設(shè)計(jì)、研發(fā)與全球和各國的社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平以及醫(yī)療保險(xiǎn)緊密結(jié)合。另一方面藥物作用機(jī)理和體內(nèi)過程的研究也已成為藥物化學(xué)涉及的重要領(lǐng)域。本書的內(nèi)容及時(shí)反映了藥物化學(xué)學(xué)科的這一變遷。本書內(nèi)容覆蓋了藥物化學(xué)中的各個領(lǐng)域，是一本系統(tǒng)性強(qiáng)，原理和實(shí)踐并重的藥物化學(xué)參考書。在體裁上它有別于已出版的同類書籍?？傉摬糠謱λ幬镅芯块_發(fā)的理論、方法、技術(shù)、戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)以及相關(guān)學(xué)科對本學(xué)科的推動等方面的內(nèi)容進(jìn)行了比較全面、系統(tǒng)、深入的介紹。對新藥研發(fā)的法規(guī)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)、藥物的知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)，糖類、蛋白質(zhì)、趨化因子類藥物和手性藥物均有專章介紹。反映了藥物化學(xué)最新進(jìn)展以及與管理科學(xué)和經(jīng)濟(jì)學(xué)的緊密結(jié)合。各論部分重點(diǎn)講述各類藥物近15年的新進(jìn)展，同時(shí)又對臨床上重要的藥物作總結(jié)性的回顧。各論中以各類藥物分子設(shè)計(jì)，結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系和作用原理為重點(diǎn)。限于篇幅，一些近十年進(jìn)展不大或應(yīng)用面不廣的藥物，例如抗寄生蟲病藥物、抗甲狀腺藥物、維生素、造影劑、放射性同位素藥物和光敏治療藥物等，則被略去。各章撰寫者都是從事該領(lǐng)域研究的專家，熟悉該領(lǐng)域最新動態(tài)。每章末均有最新、最重要的參考讀物和文獻(xiàn)，以便讀者根據(jù)這些文獻(xiàn)對相關(guān)領(lǐng)域作更深入的調(diào)研。由于本書有數(shù)十位作者，各人文筆和各章體裁不盡相同，望讀者諒解。2008年開始，國家對新藥研發(fā)投入巨資，我國新藥研發(fā)正面臨新的契機(jī)。希望本書的出版對推動我國新藥研發(fā)，對從事藥物化學(xué)和新藥研發(fā)的各類人員的工作有所裨益。本書是一本集體編著的中型學(xué)術(shù)參考書，而藥物化學(xué)學(xué)科又進(jìn)展迅速，其研究領(lǐng)域不斷擴(kuò)大，這使我們在全書內(nèi)容的安排上難免有疏漏和不盡合理之處，還望讀者不吝批評指正。主編和全體作者對化學(xué)工業(yè)出版社相關(guān)工作人員在本書出版過程中付出的努力，對上海醫(yī)藥集團(tuán)和國家科學(xué)技術(shù)學(xué)術(shù)著作出版基金的資助出版，深表謝意。白東魯 陳凱先2011年5月

內(nèi)容概要

　　本書是一部全面介紹藥物化學(xué)各種原理、研究方法和技術(shù)，反映藥物化學(xué)學(xué)科在20世紀(jì)末和21世紀(jì)初的發(fā)展水平的權(quán)威著作。全書分成總論和各論兩大部分。總論部分就有關(guān)藥物研究開發(fā)的理論、方法、技術(shù)、戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)以及相關(guān)學(xué)科對本學(xué)科的推動等方面的內(nèi)容進(jìn)行了比較全面、系統(tǒng)、深入的介紹；對新藥研發(fā)的法規(guī)，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，藥物的知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)，糖類、蛋白質(zhì)、趨化因子類藥物和手性藥物均有專章介紹?！陡叩人幬锘瘜W(xué)》反映了藥物化學(xué)與管理科學(xué)和經(jīng)濟(jì)學(xué)的緊密結(jié)合。各論部分以各類藥物分子設(shè)計(jì)、結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系和作用原理為重點(diǎn)，闡述了各類藥物近15年的新進(jìn)展，同時(shí)對臨床上重要的藥物作了總結(jié)性的回顧。每章末均附有最新、最重要的參考讀物和文獻(xiàn)，以便讀者根據(jù)這些文獻(xiàn)對相關(guān)領(lǐng)域作更深入的調(diào)研。
　　本書可供從事藥物化學(xué)教學(xué)、科研和生產(chǎn)以及臨床藥學(xué)、藥劑學(xué)、藥理學(xué)、藥物分析等專業(yè)的科技人員，以及高等院?；瘜W(xué)和藥學(xué)專業(yè)高年級本科生、研究生學(xué)習(xí)參考。

書籍目錄

第1部分 總論
　第1章 緒論
　第2章 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)與生物活性
　第3章 藥物代謝與新藥研發(fā)
　第4章 藥物作用靶標(biāo)、化合物的活性篩選
　第5章 組合化學(xué)和高通量合成
　第6章 分子模擬與藥物設(shè)計(jì)
　第7章 化學(xué)信息學(xué)與藥物發(fā)現(xiàn)
　第8章 先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)途徑和優(yōu)化策略
　第9章 天然產(chǎn)物與新藥的研究開發(fā)
　第10章 藥物合成的化學(xué)與工藝研究
　第11章 手性藥物
　第12章 生物技術(shù)與新藥研究
　第13章 糖類藥物的化學(xué)與生物學(xué)
　第14章 肽、蛋白質(zhì)藥物的化學(xué)與生物學(xué)
　第15章 趨化因子受體調(diào)節(jié)劑
　第16章 藥物的專利保護(hù)
　第17章 新藥研發(fā)與法規(guī)管理
　第18章 新藥上市前后的藥物
　經(jīng)濟(jì)學(xué)研究
第2部分 各論
　第19章 麻醉藥物
　第20章 鎮(zhèn)靜催眠和抗癲癇藥物
　第21章 鎮(zhèn)痛藥物
　第22章 非甾體抗炎藥物
　第23章 中樞興奮藥物
　第24章 抗精神失常藥物
　第25章 抗帕金森病和阿爾茨海默病藥物
　第26章 抗糖尿病藥物
　第27章 抗骨質(zhì)疏松藥物
　第28章 抗過敏和抗?jié)兯幬?br />　第29章 作用于膽堿能系統(tǒng)藥物
　第30章 作用于腎上腺素能系統(tǒng)藥物
　第31章 作用于5一羥色胺、多巴胺和GABA系統(tǒng)藥物
　第32章 抗生素
　第33章 抗菌和抗真菌的合成藥物
　第34章 抗腫瘤藥物
　第35章 抗艾滋病藥物
　第36章 抗病毒藥物
　第37章 抗高血壓藥物和利尿藥物
　第38章 止血藥物和抗血栓藥物
　第39章 心臟疾病和血脂調(diào)節(jié)藥物
　第40章 呼吸系統(tǒng)藥物
　第41章 皮質(zhì)激素類藥物
　第42章 免疫抑制劑與器官移植藥物
　第43章 減肥有關(guān)藥物
　第44章 性激素和生育調(diào)節(jié)藥物
中文索引
英文索引

章節(jié)摘錄

版權(quán)頁：插圖：有時(shí)一個先導(dǎo)化合物活性低的原因可能是因?yàn)槠湓谌軇┲袃?yōu)勢構(gòu)象的比例較少所致。構(gòu)象的能量高低決定了其在所有構(gòu)象中所占的比例。如果構(gòu)象能量較高，可能導(dǎo)致其在所有構(gòu)象中所占比例較低。因此，如果一個化合物的生物活性構(gòu)象是一種能量較高的構(gòu)象，由于其在眾多構(gòu)象中的比例低而表現(xiàn)出與受體親和力差。藥物在藥物受體復(fù)合物中的活性構(gòu)象可以根據(jù)柔性分子合成相應(yīng)的具有一定構(gòu)象的剛性類似物的方法進(jìn)行確定。潛在的藥效團(tuán)通過環(huán)狀或不飽和的結(jié)構(gòu)片段以特定的構(gòu)象嵌入到藥物分子中，通過測試這些剛性構(gòu)象類似物的活性，選擇活性最好的作為進(jìn)一步優(yōu)化的原型化合物。剛性構(gòu)象類似物還可以測定藥物分子的藥效構(gòu)象，這是因?yàn)橐恍┧幮F(tuán)中關(guān)鍵的功能基團(tuán)在剛性構(gòu)象類似物中具有特定的空間取向。這種方法的主要缺點(diǎn)是為了合成柔性化合物的剛性類似物常常需要在原來的結(jié)構(gòu)中引入額外的原子或化學(xué)鍵的作用，而這些原子和化學(xué)鍵的引入很可能會影響化合物的物理化學(xué)性質(zhì)。因此，剛性構(gòu)象類似物和藥物分子在大小、形狀和質(zhì)量上都應(yīng)盡可能一致。2.6 討論藥物對機(jī)體的作用，表現(xiàn)為藥效與毒性，本質(zhì)上是藥物（小）分子與生物大分子在三維空間中的物理和化學(xué)過程的結(jié)果，是藥物的特異性表現(xiàn).是藥物分子的個性行為，其根本是藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)所決定的。因此，無論是在藥物分子設(shè)計(jì)或優(yōu)化時(shí)，除了要注意發(fā)現(xiàn)具有特定藥理活性的新型結(jié)構(gòu)外，同時(shí)需要兼顧藥物的物理化學(xué)性質(zhì)和藥代動力學(xué)性質(zhì)，過分地強(qiáng)調(diào)藥效強(qiáng)度和選擇性，追求高活性，而忽略物化和藥代性質(zhì)，會導(dǎo)致藥物的效力低下，達(dá)不到治療效果，這往往也是體外有活性而體內(nèi)無效的原因。藥物的物理化學(xué)性質(zhì)不僅決定了藥代動力學(xué)的某些性質(zhì)，而且還影響制劑的質(zhì)量。良好的物化性質(zhì)，會使劑型設(shè)計(jì)更加自如，獲得高質(zhì)量的劑型。不良的物化性質(zhì)可使藥物先天不足，因?yàn)橥ㄟ^制成適宜的制劑只在一定程度上改善溶出性、吸收性和在體內(nèi)的分布與存留時(shí)間，不能從根本上解決問題。另一方面，理想和不理想的類藥化合物結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的知識對苗頭化合物的富集、先導(dǎo)物的識別和優(yōu)化是有價(jià)值的。也就是說在大多數(shù)成功化合物的理化性質(zhì)的范圍內(nèi)尋找具有相同結(jié)構(gòu)特征或相似特征的化合物將會大大提高從苗頭化合物到先導(dǎo)物再到最佳候選藥物的成功率。例如：有人分析了1983年以前，1983～1992年以及1993～2002年三個不同時(shí)間段上市口服藥物理化性質(zhì)的平均值（表2-10），發(fā)現(xiàn)口服藥物的性質(zhì)均值沒有實(shí)質(zhì)性的變化，認(rèn)為這些保持不變的性質(zhì)是口服類藥分子中最重要的理化性質(zhì)。

編輯推薦

《高等藥物化學(xué)》是國家科學(xué)技術(shù)學(xué)術(shù)著作出版基金資助出版。

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