藥物合成反應(yīng)

前言

　　藥物是人類防病、治病、保護(hù)健康必不可少的重要物質(zhì)，也是一種特殊商品。凡具有預(yù)防、治療、緩解、診斷疾病以及調(diào)節(jié)機(jī)體功能的化學(xué)物質(zhì)均稱為化學(xué)藥物。按照來(lái)源，化學(xué)藥物可分為天然藥物和合成藥物兩大類?！　『铣伤幬锸侵覆捎没瘜W(xué)合成手段，按全合成、半合成或者消旋體拆分等方法研制和生產(chǎn)的有機(jī)藥物。而藥物中間體一般是指那些專門(mén)用來(lái)生產(chǎn)有機(jī)藥物的關(guān)鍵原料，如用來(lái)生產(chǎn)頭孢菌素的關(guān)鍵中間體7-APA（6-氨基青霉烷酸）、7-ACA（7-氨基頭孢烷酸）、7-AD-CA（7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸），各種頭孢菌素側(cè)鏈，以及用于喹諾酮類藥品生產(chǎn)的哌嗪及其衍生物等，而不包括那些用于藥物生產(chǎn)的基本化工原料，如乙醇、硫酸等。藥物中間體與一般有機(jī)中間體的基本合成原理是一致的，但藥物中間體由于其對(duì)合成要求的特殊性，其合成理論也有側(cè)重點(diǎn)。藥物合成反應(yīng)包括了藥物中間體和化學(xué)藥物的合成的有關(guān)原理?！　”窘滩闹饕嫦颉皯?yīng)用型”本科制藥工程專業(yè)的學(xué)生，著重突出“應(yīng)用”的目的。希望通過(guò)本課程的學(xué)習(xí)，同學(xué)們可以較快地適應(yīng)企業(yè)相關(guān)崗位，如產(chǎn)品開(kāi)發(fā)、技術(shù)員等崗位的要求。為此，根據(jù)多年的教學(xué)經(jīng)驗(yàn)，本教材按下述思路進(jìn)行了教學(xué)內(nèi)容的設(shè)計(jì)與編寫(xiě)：　　1.用較多篇幅來(lái)詳細(xì)介紹、分析藥物中間體合成的基本原理，包括親電、親核、自由基反應(yīng)機(jī)理。這是進(jìn)一步學(xué)習(xí)合成的基礎(chǔ)，是關(guān)聯(lián)所有內(nèi)容的主線?！　?.按機(jī)理類型對(duì)與藥物合成反應(yīng)密切相關(guān)的一些相似的單元反應(yīng)進(jìn)行分別介紹。如飽和碳原子上的一系列親核取代反應(yīng)，羥基化、烷氧基化、氨解、鹵化等，介紹它們的共同點(diǎn)與各自的特點(diǎn)；在介紹過(guò)程中結(jié)合實(shí)際的中間體，特別是藥物中間體與機(jī)理結(jié)合，對(duì)進(jìn)攻試劑、副反應(yīng)、工藝條件等進(jìn)行分析，以使同學(xué)們?cè)趯W(xué)習(xí)過(guò)程中對(duì)這些反應(yīng)的應(yīng)用過(guò)程中的一些問(wèn)題引起足夠的重視；將同一機(jī)理的單元反應(yīng)放到一起，便于同學(xué)們舉一反三，更好地進(jìn)行學(xué)習(xí)。　　3.對(duì)與藥物合成反應(yīng)密切相關(guān)的一些典型的單元反應(yīng)，如還原反應(yīng)、氧化反應(yīng)、重排反應(yīng)、重氮化反應(yīng)等進(jìn)行分章介紹。這些反應(yīng)具有各自的特點(diǎn)，不能簡(jiǎn)單地根據(jù)機(jī)理進(jìn)行分類。　　4.最后簡(jiǎn)單介紹合成設(shè)計(jì)原理，便于同學(xué)們綜合應(yīng)用合成基本原理來(lái)設(shè)計(jì)藥物中間體及化學(xué)藥物的合成工藝路線?！　?.附錄中附有官能團(tuán)轉(zhuǎn)化圖，便于查閱和應(yīng)用?！　?.對(duì)每一典型的單元反應(yīng)基本都附有實(shí)際產(chǎn)品的合成開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)案例。這些案例大部分來(lái)自于編者實(shí)際的科研生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和總結(jié)，也有一部分是來(lái)自于文獻(xiàn)。其中介紹實(shí)際生產(chǎn)工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中需要注意的各種問(wèn)題，包括安全、環(huán)保、設(shè)備、加料順序、熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)原理的應(yīng)用、中控分析、原料配套、相關(guān)經(jīng)濟(jì)分析等。希望經(jīng)過(guò)這些案例的學(xué)習(xí)，同學(xué)們能很快適應(yīng)企業(yè)的相關(guān)崗位。

內(nèi)容概要

本教材主要面向“應(yīng)用型”本科制藥工程專業(yè)的學(xué)生，著重突出“應(yīng)用”的目的。用較多篇幅詳細(xì)介紹了藥物中間體合成的基本原理，包括親電、親核、自由基反應(yīng)機(jī)理。按機(jī)理類型對(duì)與藥物中間體及藥物合成反應(yīng)密切相關(guān)的單元反應(yīng)進(jìn)行分別介紹。對(duì)與藥物中問(wèn)體密切相關(guān)的一些典型的單元反應(yīng)，如還原反應(yīng)、氧化反應(yīng)、重排反應(yīng)、重氮化反應(yīng)等進(jìn)行分章介紹。最后簡(jiǎn)單介紹合成設(shè)計(jì)原理，并對(duì)典型的單元反應(yīng)基本都附有實(shí)際產(chǎn)品的合成開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)案例。在附錄中附有官能團(tuán)轉(zhuǎn)化圖，便于查閱和應(yīng)用。另外，教材每一章后都附有習(xí)題。    本教材適用于應(yīng)用型本科制藥工程專業(yè)的教學(xué)用書(shū)，還可供有機(jī)中間體特別是藥物中間體生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)人員、技術(shù)員等參考。

書(shū)籍目錄

第1章  藥物有機(jī)單元合成反應(yīng)理論  1.1  藥物有機(jī)單元合成反應(yīng)概論    1.1.1  基本概念    1.1.2  藥物合成反應(yīng)機(jī)理的基本類型    1.1.3  進(jìn)攻試劑的分類    1.1.4  影響反應(yīng)機(jī)理的主要因素    1.1.5  活性中間體  1.2  親核取代反應(yīng)    1.2.1  親核取代反應(yīng)機(jī)理    1.2.2  鄰基參預(yù)作用    1.2.3  影響親核取代反應(yīng)速率的因素  1.3  脂肪族親電取代反應(yīng)    1.3.1  親電反應(yīng)機(jī)理    1.3.2  氫作離去基團(tuán)的反應(yīng)    1.3.3  碳作離去基團(tuán)的反應(yīng)    1.3.4  在氮上親電取代的反應(yīng)  1.4  芳香族親電取代反應(yīng)    1.4.1  苯的一元親電取代反應(yīng)    1.4.2  苯的二元親電取代反應(yīng)    1.4.3  苯的多元親電取代反應(yīng)    1.4.4  稠環(huán)化合物的親電取代反應(yīng)    1.4.5  其他類型的親電取代反應(yīng)  *1.5  芳香族親核取代反應(yīng)    1.5.1  芳香族親核取代反應(yīng)機(jī)理    1.5.2  對(duì)氫的親核取代反應(yīng)    1.5.3  對(duì)非氫的親核置換反應(yīng)  1.6  自由基反應(yīng)    1.6.1  自由基的形成與反應(yīng)分類    1.6.2  藥物合成中常見(jiàn)的自由基反應(yīng)  習(xí)題第2章  飽和碳原子上的親核取代反應(yīng)  2.1  羥基化反應(yīng)及烷氧基化反應(yīng)    2.1.1  羥基化反應(yīng)    2.1.2  醚化反應(yīng)(烷氧基化反應(yīng))  2.2  氨解反應(yīng)    2.2.1  鹵烷氨解    2.2.2  醇類、醚類和環(huán)氧烷類的氨解  2.3  其他親核反應(yīng)    2.3.1  酯化反應(yīng)    2.3.2  鹵化反應(yīng)    *2.3.3  其他形成C-N鍵的反應(yīng)    *2.3.4  C-C鍵的形成反應(yīng)  習(xí)題第3章  芳環(huán)親電取代反應(yīng)  3.1  硝化與亞硝化反應(yīng)    3.1.1  硝化反應(yīng)    3.1.2  亞硝化反應(yīng)  3.2  磺化反應(yīng)    3.2.1  底物及磺化劑    3.2.2  反應(yīng)機(jī)理及影響因素    3.2.3  應(yīng)用實(shí)例  3.3  芳環(huán)上的親電取代鹵化反應(yīng)    3.3.1  底物與進(jìn)攻試劑    3.3.2  反應(yīng)機(jī)理與反應(yīng)影響因素    3.3.3  實(shí)例分析  習(xí)題第4章  鹵化反應(yīng)  4.1  芳烴的側(cè)鏈(脂肪烴)自由基取代鹵化    4.1.1  底物與進(jìn)攻試劑    4.1.2  反應(yīng)機(jī)理與影響因素    4.1.3  實(shí)例分析  4.2  不飽和烴的鹵加成反應(yīng)    4.2.1  不飽和烴和鹵素的加成反應(yīng)    4.2.2  不飽和烴和次鹵酸(酯)、N-鹵代酰胺的反應(yīng)    4.2.3  不飽和烴和鹵化氫的反應(yīng)  4.3  羰基化合物的鹵取代反應(yīng)    4.3.1  底物與進(jìn)攻試劑    4.3.2  反應(yīng)機(jī)理與影響因素    4.3.3  實(shí)例分析  4.4  羧酸的鹵置換反應(yīng)    4.4.1  酰鹵的制備    4.4.2  脫羧鹵置換反應(yīng)  4.5  其他鹵化反應(yīng)    4.5.1  酚的鹵置換反應(yīng)    4.5.2  氯甲基化反應(yīng)    4.5.3  其他鹵置換反應(yīng)  習(xí)題*第5章  重排反應(yīng)  5.1  親核重排    5.1.1  Wagner-Meerwein重排    5.1.2  Pinacol重排    5.1.3  Beckmann重排    5.1.4  Baeyer-Vlliger氧化重排    5.1.5  苯偶酰重排  5.2  親核氮重排    5.2.1  Hofmann重排    5.2.2  Curtius重排    5.2.3  Schmidt重排    5.2.4  Wolff重排  5.3  親電重排    5.3.1  Stevens重排    5.3.2  Sommelet-Hauser重排    5.3.3  Fries重排    5.3.4  Favorsky重排  5.4  σ鍵遷移重排    5.4.1  Claisen重排    5.4.2  Cope重排  習(xí)題*第6章  消除反應(yīng)  6.1  β-消除反應(yīng)    6.1.1  反應(yīng)機(jī)理    6.1.2  消除反應(yīng)的擇向    6.1.3  消除反應(yīng)的立體化學(xué)    6.1.4  消除反應(yīng)的影響因素    6.1.5  實(shí)例分析  6.2  α-消除反應(yīng)和γ-消除反應(yīng)    6.2.1  α-消除反應(yīng)    6.2.2  γ-消除反應(yīng)    6.2.3  實(shí)例分析  6.3  熱消除反應(yīng)    6.3.1  酯的熱消除    6.3.2  季銨堿的熱消除    6.3.3 叔胺氧化物的熱消除    6.3.4  Mannich堿的熱消除  6.4  脫羧反應(yīng)  6.5  其他基團(tuán)的消除    6.5.1  β-鹵代醚的消除    6.5.2  酰胺和醛肟脫水生成腈  習(xí)題第7章  烷基化反應(yīng)  7.1 C-烷基化反應(yīng)    7.1.1  底物與進(jìn)攻試劑    7.1.2  反應(yīng)機(jī)理與影響因素    7.1.3  實(shí)例分析  7.2  N-烷基化反應(yīng)    7.2.1  底物與進(jìn)攻試劑    7.2.2  反應(yīng)機(jī)理與影響因素    7.2.3  實(shí)例分析  習(xí)題第8章  ?；磻?yīng)  8.1  N-酰化反應(yīng)    8.1.1  底物與進(jìn)攻試劑    8.1.2  反應(yīng)機(jī)理與影響因素    8.1.3  實(shí)例分析  8.2  C-?；磻?yīng)    8.2.1  底物與進(jìn)攻試劑    8.2.2  反應(yīng)機(jī)理和影響因素    8.2.3  實(shí)例分析  8.3  O-酰化反應(yīng)(酯化反應(yīng))    8.3.1  羧酸法    8.3.2  羧酸酐法    8.3.3  酰氯法    8.3.4  酯交換法    8.3.5  其他?；瘎? 習(xí)題第9章  還原反應(yīng)  9.1  化學(xué)還原反應(yīng)    9.1.1  金屬還原劑    9.1.2  含硫化合物還原劑    9.1.3  金屬氫化物還原劑    9.1.4  硼烷還原劑    9.1.5  肼還原劑    9.1.6  烷氧基鋁還原劑    9.1.7  電解還原法  9.2  催化氫化    9.2.1  非均相催化氫化    9.2.2  均相催化氫化    9.2.3  催化轉(zhuǎn)移氫化    9.2.4  氫解  習(xí)題第10章  氧化反應(yīng)  10.1  氧及臭氧氧化    10.1.1  氧氣(空氣)    10.1.2  臭氧  10.2  過(guò)氧化物氧化劑    10.2.1  過(guò)氧化氫    10.2.2  有機(jī)過(guò)氧酸    10.2.3  有機(jī)過(guò)氧酸酯    10.2.4  烴基過(guò)氧化物  10.3  金屬無(wú)機(jī)化合物氧化劑    10.3.1  錳化合物    10.3.2  鉻化合物    10.3.3  其他金屬氧化劑  10.4  非金屬氧化劑    10.4.1  硝酸    10.4.2  含鹵氧化劑    10.4.3  過(guò)二硫酸鹽和過(guò)一硫酸  10.5  其他有機(jī)氧化劑    10.5.1  亞硝酸酯    10.5.2  醌類    10.5.3  二甲基亞砜  習(xí)題第11章  縮合反應(yīng)  11.1  羥醛縮合    11.1.1  底物與進(jìn)攻試劑    11.1.2  反應(yīng)機(jī)理與影響因素  11.2  醛酮與羧酸的縮合反應(yīng)    11.2.1  珀金縮合    11.2.2  達(dá)村斯縮合  11.3  醛、酮與醇的縮合反應(yīng)    11.3.1  底物與進(jìn)攻試劑    11.3.2  反應(yīng)機(jī)理與影響因素  11.4  酯縮合反應(yīng)    11.4.1  酯-酯縮合    11.4.2  酯-酮縮合    11.4.3  分子內(nèi)酯-酯縮合(Dickmann縮合)  11.5  烯鍵參加的縮合反應(yīng)    11.5.1  普林斯縮合    11.5.2  狄爾斯阿德耳縮合  11.6  成環(huán)縮合反應(yīng)    11.6.1  六元碳環(huán)縮合    11.6.2  雜環(huán)縮合  習(xí)題第12章  重氮化和重氮鹽反應(yīng)  12.1  重氮化反應(yīng)    12.1.1  底物與進(jìn)攻試劑    12.1.2  反應(yīng)機(jī)理與影響因素    12.1.3  重氮化實(shí)例分析  12.2  重氮鹽的反應(yīng)    12.2.1  重氮基還原成肼基    12.2.2  重氮基被氫置換——脫氨基反應(yīng)    12.2.3  重氮基被羥基置換——重氮鹽的水解    12.2.4  重氮基被鹵基置換    12.2.5  重氮基被氰基置換    12.2.6  重氮基被含硫基置換    12.2.7  重氮基被含碳基團(tuán)置換    12.2.8  重氮鹽的偶合反應(yīng)  習(xí)題第13章  合成設(shè)計(jì)原理簡(jiǎn)介  13.1  逆向合成路線設(shè)計(jì)及其技巧    13.1.1  逆向合成法常用術(shù)語(yǔ)    13.1.2  逆向切斷的基本原則    13.1.3  逆向切斷技巧    13.1.4  官能團(tuán)保護(hù)    13.1.5  導(dǎo)向基的應(yīng)用  13.2  合成設(shè)計(jì)路線的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)  13.3  計(jì)算機(jī)輔助合成路線設(shè)計(jì)  習(xí)題附錄  官能團(tuán)化和官能團(tuán)的轉(zhuǎn)換參考文獻(xiàn)

章節(jié)摘錄

　　2.1.2.1 底物與進(jìn)攻試劑　　羥基化反應(yīng)的底物基本都可用來(lái)作為醚化底物。同時(shí)醇ROH也可作為醚化的底物，如有機(jī)化學(xué)中乙醚的制備。另外還有脂肪族重氮鹽也可作為醚化的底物，這一類有實(shí)際價(jià)值的只有重氮甲烷cH2Nz一種，因?yàn)橹咀逯氐}非常不穩(wěn)定，易分解。重氮甲烷是一個(gè)很好的甲基化試劑，可以進(jìn)攻富電子的原子：　　CH2N2+ROH-ROCH3+N2+還有能提供C+中心的其他物質(zhì)也可作為底物，如硫酸二甲酯[（CH3O）2s02]、磷酸三甲酯、硫酸二乙酯等，但一般來(lái)說(shuō)更多地是將它們作為進(jìn)攻試劑，因此有關(guān)它們的討論放在親電的反應(yīng)中進(jìn)行?！　∵€有環(huán)氧乙烷類化合物也可作為底物，但同樣一般來(lái)說(shuō)是將它們作為進(jìn)攻試劑，因此有關(guān)討論也放在親電反應(yīng)中進(jìn)行?！　∵M(jìn)攻試劑有醇、醇鹽（如醇鈉、醇鉀）、酚、酚鈉等。醇活性較低，酚活性次之，而醇鹽活性較高。2.1.2.2 反應(yīng)機(jī)理及反應(yīng)條件反應(yīng)機(jī)理根據(jù)底物結(jié)構(gòu)的不同此類反應(yīng)與羥基化一樣同樣分屬于SN2或SNl反應(yīng)?！　〉孜锏男再|(zhì)不一樣，或底物類別不一樣時(shí)，反應(yīng)條件有較大差別。　　對(duì)底物為醇、進(jìn)攻試劑也為醇來(lái)說(shuō)，由于兩者活性都較低，一般需要加催化劑，如質(zhì)子酸：硫酸、磷酸等，但此類催化反應(yīng)常伴隨可能會(huì)引起氧化、聚合、焦化等副反應(yīng)，因此醚化催化劑的發(fā)展也是重要的課題之一，如離子交換樹(shù)脂、分子篩、雜多酸、固體超強(qiáng)酸及它們的改性產(chǎn)品等。　　對(duì)底物為鹵化物來(lái)說(shuō)，提供進(jìn)攻試劑的是醇鈉或酚鈉等RO一。由于鹵烴在強(qiáng)堿作用下很易發(fā)生消除副反應(yīng)，因此鹵烴只有是伯鹵烴才有應(yīng)用價(jià)值，而叔鹵烴、仲鹵烴及相鄰仲基的伯鹵烴都很少有應(yīng)用價(jià)值。對(duì)鹵烴的鹵原子來(lái)說(shuō)，其活性一般是：I>Br>cl，但其副反應(yīng)的活性順序也如此，因此一般用氯烴。一般常用乙醇、甲醇為溶劑，某些場(chǎng)合可用水作溶劑。

編輯推薦

　　全書(shū)共分十三章，主要介紹了飽和碳原子上的親核取代反應(yīng)、芳環(huán)親電取代反應(yīng)、鹵化反應(yīng)、重排反應(yīng)、烷基化反應(yīng)、?；磻?yīng)、縮合反應(yīng)、重氮化和重氮鹽反應(yīng)等有關(guān)藥物化學(xué)知識(shí)。本書(shū)在附錄中還附有官能團(tuán)轉(zhuǎn)化圖，便于查閱和應(yīng)用。另外，教材每一章后都附有習(xí)題。

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