中藥成分的胃腸轉(zhuǎn)運(yùn)與劑型設(shè)計(jì)

前言

　　中醫(yī)藥是我國傳統(tǒng)文化的瑰寶，將數(shù)千年臨床積累和總結(jié)的理論與實(shí)踐發(fā)揚(yáng)光大具有重大意義?！爸兴幀F(xiàn)代化發(fā)展綱要（2002—2010）”指出，中藥現(xiàn)代化的重點(diǎn)任務(wù)是“創(chuàng)新平臺建設(shè)、標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)、基礎(chǔ)理論研究、中藥產(chǎn)品創(chuàng)新、優(yōu)勢產(chǎn)業(yè)培育、中藥資源保護(hù)和可持續(xù)利用”。在中醫(yī)藥理論和方法學(xué)的基礎(chǔ)上，應(yīng)用世界普遍接受和廣泛應(yīng)用的自然科學(xué)概念和理論來闡述中藥，在研究思路和方法上發(fā)展現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)和相關(guān)學(xué)科的成果和技術(shù)，將對中藥的現(xiàn)代化發(fā)展和走向世界起到重要作用。　　口服用藥是中醫(yī)藥治療的主要手段?，F(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)研究證明，口服藥物無論產(chǎn)生治療效果還是產(chǎn)生毒副作用都需經(jīng)過胃腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)，藥物的胃腸轉(zhuǎn)運(yùn)特征是口服劑型研究及設(shè)計(jì)的基本科學(xué)問題。與化學(xué)藥物一樣，中藥成分功效的發(fā)揮也必然與其胃腸轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)；但不同的是，每味中藥或其提取物及中藥復(fù)方制劑包含了許多種中藥成分，各成分的相互作用以及各成分對其他成分胃腸轉(zhuǎn)運(yùn)的影響十分復(fù)雜，很難在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到完全、準(zhǔn)確的認(rèn)識。然而，各個(gè)中藥成分是組成中藥復(fù)雜體系的基礎(chǔ)，通過對中藥復(fù)方中常見的重要成分進(jìn)行胃腸轉(zhuǎn)運(yùn)研究，了解其吸收代謝機(jī)制，從少到多，從簡單到復(fù)雜，從單一成分到多種成分配伍，在研究中不斷發(fā)現(xiàn)和總結(jié)，必將推進(jìn)對中藥科學(xué)內(nèi)涵的認(rèn)識?！　”緯亲髡咦?000年以來承擔(dān)2項(xiàng)國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目和相關(guān)應(yīng)用基礎(chǔ)研究項(xiàng)目，是在口服藥物胃腸轉(zhuǎn)運(yùn)及劑型設(shè)計(jì)領(lǐng)域部分成果的總結(jié)。書中借鑒和分析了近10年生物藥劑學(xué)研究的成果，提出了中藥成分生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)這一科學(xué)命題。生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)是連接生物藥劑學(xué)基礎(chǔ)研究與新藥研發(fā)及新藥法規(guī)之間的重要橋梁，有利于加強(qiáng)藥物及藥物制劑的理性設(shè)計(jì)、提高成藥性、降低新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)理論及技術(shù)研究中藥成分的胃腸轉(zhuǎn)運(yùn)，借鑒現(xiàn)代藥劑科學(xué)研究成果，探索科學(xué)合理地設(shè)計(jì)中藥劑型和制劑的方案，將為中藥新藥的研制發(fā)揮作用，為新藥研發(fā)人才提供指導(dǎo)，為中藥現(xiàn)代化做出有益的工作。　　發(fā)展中藥成分生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)是一個(gè)重大而又非常艱巨的任務(wù)，需要長期的潛心研究和不斷發(fā)展?？上驳氖?，生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)這一科學(xué)方法已被廣大藥物研究工作者廣泛接受，也被制藥企業(yè)在發(fā)展新藥的過程中所應(yīng)用。目前我們對許多中藥成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理藥效性質(zhì)已經(jīng)有了基本的了解，在此基礎(chǔ)上，有計(jì)劃、有目的、系統(tǒng)地開展中藥成分的生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的研究，通過努力不懈的探索和一點(diǎn)一滴的科學(xué)積累，一定能夠有所發(fā)現(xiàn)，形成我國有特色的研究和藥物創(chuàng)新領(lǐng)域。

內(nèi)容概要

　　本書是作者自2000年以來承擔(dān)2項(xiàng)國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目和相關(guān)應(yīng)用基礎(chǔ)研究項(xiàng)目，是在口服藥物胃腸轉(zhuǎn)運(yùn)及劑型設(shè)計(jì)領(lǐng)域部分成果的總結(jié)。書中借鑒和分析了近十年生物藥劑學(xué)研究的成果，提出了中藥成分生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)這一科學(xué)命題。 　　本書分為七章：第一章突出介紹生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的理論與實(shí)踐基礎(chǔ)，在藥物研發(fā)中的重要作用以及中藥成分胃腸轉(zhuǎn)運(yùn)研究概況；第二章介紹了影響吸收和代謝的胃腸因素，重點(diǎn)闡述近年來在腸轉(zhuǎn)運(yùn)器和腸代謝酶及其作用機(jī)制方面的進(jìn)展，分析中藥成分腸吸收及代謝的規(guī)律；第三章主要討論藥物理化性質(zhì)研究的現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)方法，結(jié)合生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)設(shè)計(jì)中藥口服劑型的方案和技術(shù)；第四章詳細(xì)介紹了各種吸收促進(jìn)劑的應(yīng)用及作用機(jī)制；第五章介紹了常用的體內(nèi)和離體的腸吸收、腸代謝、肝代謝以及膽汁排泄等動(dòng)物研究實(shí)驗(yàn)方法及技術(shù)；第六章重點(diǎn)介紹近年發(fā)展迅速的Caco-2細(xì)胞模型、Calu-3細(xì)胞模型、腦星形細(xì)胞模型、MDCK細(xì)胞模型等的培養(yǎng)技術(shù)，以及在藥物透過及代謝中的應(yīng)用等；第七章針對中藥成分的生物藥劑學(xué)性質(zhì)，介紹了國內(nèi)外（包括作者研究成果在內(nèi)）的86個(gè)中藥成分吸收與代謝及劑型設(shè)計(jì)研究的實(shí)例。 　　本書適合新藥研究開發(fā)人員，高等院校教學(xué)及相關(guān)專業(yè)師生閱讀參考。

書籍目錄

第一章　發(fā)展中藥成分的生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)　第一節(jié)　生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)　　一、基本概念　　　1.定義　　　2.分類　　二、生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的意義　第二節(jié)　生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的理論及實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)　　一、溶解度、腸滲透性與吸收的關(guān)系　　二、藥物的體外溶出與腸內(nèi)釋放　　三、體內(nèi)外相關(guān)性　　四、溶出度與滲透系數(shù)　　　1.溶出介質(zhì)的選擇　　　2.腸滲透性數(shù)據(jù)的估計(jì)　第三節(jié)　基于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的新藥生物豁免原則　　一、FDA生物豁免技術(shù)指導(dǎo)原則　　二、生物豁免研究的一般技術(shù)要求　　　1.溶解度測定　　　2.藥物的溶出特征及其溶出行為的相似性　　　3.腸滲透性測定　　　4.腸道外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的影響　　　5.胃腸道不穩(wěn)定性　　　6.腸滲透性試驗(yàn)方法的適應(yīng)性　　三、生物豁免原則適用的范圍　　四、對生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)判定標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展　　　1.溶解度　　　2.溶出度　　　3.體內(nèi)外相關(guān)性　　　4.生物豁免藥物的類型　　五、食物與藥物相互作用的研究　第四節(jié)　生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的發(fā)展　　一、生物藥劑學(xué)藥物配置分類系統(tǒng)　　　1.定義與分類標(biāo)準(zhǔn)　　　2.BDDCS與BCS結(jié)合預(yù)測藥物消除途徑　　　3.對轉(zhuǎn)運(yùn)器-酶相互作用的預(yù)測　　　4.對高脂食物與腸轉(zhuǎn)運(yùn)器相互作用的預(yù)測　　二、其他發(fā)展中的生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)　　　1.定量生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（QBCS）　　　2.PCS分類系統(tǒng)　第五節(jié)　中藥成分的生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)　　一、研究中藥成分生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的意義　　二、中藥成分生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)研究的內(nèi)容　　　1.吸收機(jī)制研究　　　2.吸收部位研究　　　3.胃腸蠕動(dòng)的影響　　　4.腸內(nèi)代謝及腸壁細(xì)胞代謝　　　5.外排蛋白在吸收過程中的作用　　　6.劑型因素對轉(zhuǎn)運(yùn)的影響　　三、對發(fā)展中藥成分生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的展望　　參考文獻(xiàn)第二章　藥物的吸收和代謝第三章　改善生物利用度的劑型設(shè)計(jì)和制劑技術(shù)第四章　口服吸收促進(jìn)劑第五章　藥物轉(zhuǎn)運(yùn)研究的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方法第六章　藥物轉(zhuǎn)運(yùn)研究的細(xì)胞模型方第七章　中藥成分各論附錄 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和定義中文索引英文索引

章節(jié)摘錄

　　對于Ⅱ類藥物，其溶出數(shù)Dn通常小于1，而An和Do則通常較高，藥物的體內(nèi)溶出時(shí)間大于胃空時(shí)間，因此是吸收的限速過程（除很高的Do以外），并且吸收通常低于I類藥物。對于這些低溶解度藥物，如式（1-2）所示，最大吸收速度等于溶解度與腸滲透系數(shù)的乘積，所以溶出速度對于這些藥物尤其重要。由于腸內(nèi)容物、pH、腸段及滲透系數(shù)的變化等因素，藥物在腸腔中的溶出可能也會發(fā)生變化，因此溶出曲線決定了腸腔內(nèi)的濃度曲線。溶出時(shí)間越長，吸收時(shí)間也相應(yīng)延長，腸腔中的實(shí)際藥物濃度也發(fā)生變化，從而決定了在腸膜表面的藥物濃度和依賴于濃度梯度的被動(dòng)吸收。如果體外的溶出能夠正確反映體內(nèi)的溶出情況，則能夠得到體內(nèi)外的相關(guān)性。但是如果溶出不是吸收的限速過程時(shí)，仍然不能發(fā)現(xiàn)此類藥物的相關(guān)性，如前面所指出的，微粉化粒子的混懸液如果具有很快的溶出，其劑量吸收分?jǐn)?shù)為F=2An／Do，而與溶出數(shù)無關(guān)。所以要正確反映體內(nèi)的溶出行為，體外的溶出曲線必須進(jìn)行多個(gè)pH介質(zhì)中的多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的測定。

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