內(nèi)分泌臨床藥理學

前言

內(nèi)分泌學是研究機體內(nèi)激素及其調(diào)節(jié)的學科。內(nèi)分泌藥理學（endocrine pharmacology）是臨床藥理學的一個分支，主要研究個體內(nèi)激素的藥效學與藥代動力學，其涉及范圍十分廣泛，從機體內(nèi)分泌腺組織構(gòu)成、各分泌腺的生理病理、激素的體內(nèi)合成、分泌、轉(zhuǎn)運、作用與相互調(diào)節(jié)，到內(nèi)分泌系統(tǒng)與機體其他系統(tǒng)的聯(lián)系與調(diào)節(jié)，以及調(diào)節(jié)失衡時所導致的致病。近代內(nèi)分泌藥理學在研究激素的作用機制和疾病發(fā)病機制時，已與分子生物學、免疫學、細胞化學等融為一體，發(fā)展迅速。從學科發(fā)展與細化的角度，隨著各臨床學科的發(fā)展，已從經(jīng)典的內(nèi)分泌學中派生出神經(jīng)內(nèi)分泌學、婦產(chǎn)科內(nèi)分泌學、兒童內(nèi)分泌學、老年內(nèi)分泌學、男性學（andrology）等各學科的內(nèi)分泌學分支。內(nèi)分泌學還因為研究的內(nèi)容廣泛、涉及的問題復雜，出現(xiàn)了甲狀腺病學（thyroidology）、糖尿病學（diabetology）、代謝病學（metabolism）及營養(yǎng)學（nutrition）等學科。從技術(shù)與理論創(chuàng)新的角度，自20世紀70年代起，隨基礎(chǔ)理論、激素測定技術(shù)的突破，激素藥理學進入了嶄新的時代，新激素藥物、新概念不斷出現(xiàn)。70年代，HWSutherland（美國）闡明了激素作用的細胞內(nèi)機制，創(chuàng)立了“第二信使學說”。后來人們又發(fā)現(xiàn)了G蛋白和其他幾種第二信使以及胞內(nèi)蛋白激酶的作用。1998年RobertlouisFerid發(fā)現(xiàn)NO作為心血管系統(tǒng)信息傳遞的第二信使。1977年Yalow和Berson創(chuàng)立了激素放射免疫分析法。1977年RGuillamin、ASchally用50萬只羊和50萬只豬的下丘腦提取出促甲狀腺激素釋放因子和黃體生成素釋放因子并進行人工合成，在發(fā)現(xiàn)下丘腦肽類促垂體激素方面作出了貢獻。70年代末Chretian證實β促脂素含有多種肽類分子，包括β內(nèi)啡肽，ACTH、促脂素、αMSH、βMSH及腦啡肽等。后來發(fā)現(xiàn)垂體細胞先合成一個大分子糖蛋白，有265個氨基酸，命名為阿片促黑素促皮質(zhì)素原（POMO），再由這個前體物分解成為上述多種活性小肽。1980年Fuychgott發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細胞源性血管舒張因子。1982年有三位研究前列腺素（PG）的科學家獲諾貝爾獎，Bergstrom（瑞典）分離提純PGE、PGF并提出其對平滑肌的作用，Samuelson（瑞典）發(fā)現(xiàn)白三烯（LT）和血栓素（TXA和TXB），Vane（英國）發(fā)現(xiàn)阿司匹林能抑制前列腺素PGE的合成，具有消炎作用。以上三位學者證明PG是廣泛存在于機體組織細胞的新生物體系，有人稱之為局部激素，從而完善了類激素理論。1984年加拿大、美國、日本學者發(fā)現(xiàn)心鈉素。1988年Yanagisawa等在血管內(nèi)皮細胞發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮素。后來人們在紅細胞又發(fā)現(xiàn)多種體液因子，如高血壓因子、利鈉因子、抑鈉素等。幾乎每一次的生物學重大發(fā)現(xiàn)都深刻地影響著內(nèi)分泌學的發(fā)展。此外，激素的作用機制和激素受體研究也都取得了突破性進展，并用重組基因工程技術(shù)人工合成了大量的已知結(jié)構(gòu)的激素、激素類似物、激素受體的激動劑和拮抗劑等。最近十多年來的發(fā)展更快，先后弄清了GH、PRL、阿片肽的作用機制，發(fā)現(xiàn)了激素信號的各種傳遞途徑與作用方式。近代內(nèi)分泌學的另一顯著成果是發(fā)現(xiàn)并確定了局部腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)、腎上腺皮質(zhì)的非ACTH調(diào)節(jié)途徑及ANP的滲透壓調(diào)節(jié)途徑，鑒定了Na+/I-同向轉(zhuǎn)運體、水孔蛋白（aquaporin）、KIR6X/SUR K+通道、離子轉(zhuǎn)運體、離子協(xié)同轉(zhuǎn)運體（cotransporter）、同向轉(zhuǎn)運體（symporter）、反向轉(zhuǎn)運體（countertransporter）和抗轉(zhuǎn)運體（antiporter），鑒定了一大批多基因遺傳病的易感基因及HLA類型和表達特點，代謝產(chǎn)物、離子、小分子營養(yǎng)素和藥物的受體也逐漸被認識。并且，建立了動物的分子病理模型或基因模型（如轉(zhuǎn)基因動物模型和基因敲除動物模型），內(nèi)分泌代謝疾病的診斷已經(jīng)進入微量化、自動化和分子水平時代。內(nèi)分泌學的研究已從生物整體深入到基因和蛋白質(zhì)分子；從器官、組織定位到細胞和亞細胞器；從出生后個體上溯到胎兒和胚胎。內(nèi)分泌學和其他生命科學一樣，自20世紀80年代以來，其發(fā)展是以加速度方式前進的。從目前的研究結(jié)果看，可以說沒有一種激素的作用是單一的，也沒有一種激素在靶細胞的作用無旁分泌/自分泌因子的參與。而各種理論與技術(shù)的進展，推動了內(nèi)分泌疾病診斷與治療的發(fā)展。傳統(tǒng)的影像學檢查（X射線、B超、CT、MRI）為臨床提供檢查部位的大致形態(tài)改變依據(jù)，近年的內(nèi)分泌影像學檢查不再滿足單純的形態(tài)學觀察，已在定量測量方面有了質(zhì)的飛躍，如QCT可用于骨微結(jié)構(gòu)分析，應用μCT（microCT，微CT）可用于骨小梁的定量測定和立體觀察，而激光共聚焦顯微鏡技術(shù)之所以有“細胞CT”或“光學切片”之稱，是因為它能對微小組織甚至一個細胞進行不同層面的靜態(tài)與動態(tài)觀察，這不僅可揭示激素信號的傳遞途徑、神經(jīng)遞質(zhì)和受體的代謝狀況、細胞內(nèi)Ca2+信號的傳遞與分布及其他信使物質(zhì)與效應體（effectors）的相互作用環(huán)節(jié)，而且可準確地反映細胞生物學行為（增殖、分化、凋亡的細微變化）。許多激素相關(guān)性腫瘤（如乳腺癌、前列腺癌、PRL瘤、GH瘤等）和增生性病變（如甲狀腺相關(guān)性眼病、特發(fā)性醛固酮增多癥、家族性嬰幼兒低血糖癥等）亦可用核素標記的激素受體配體來計量激素受體的數(shù)目和結(jié)合力，在藥物種類選擇和療效評價中也起到了預知和可知的獨到作用。而正電子斷層掃描（positron emission tomography, PET）亦可動態(tài)觀察腎上腺、甲狀腺等的功能變化和代謝過程，具有定量和定時的突出優(yōu)點。影像檢查與形態(tài)學觀察已不再是同義詞，影像檢查已形成了影像醫(yī)學（imaging medicine）和功能影像學等獨立的學科。由于激素受體分布和受體亞型等緣故，內(nèi)分泌疾病治療藥物的特點是作用廣泛，在獲得某一治療效果的同時也往往出現(xiàn)明顯的副作用。人們根據(jù)激素受體亞型和激素作用機制的不同，正在開發(fā)具有高度特異性的激素類似物、激素/激素受體激動劑和拮抗劑。內(nèi)分泌藥物（也包括其他藥物）的研制不再采用篩選的辦法，而是有目的、有分子模型的定向合成設(shè)計。例如人們用更新一代的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（selective estrogen receptor modulator, SERM）或激素受體雙向調(diào)節(jié)劑來治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，避免了乳腺癌和子宮內(nèi)膜增生等副作用的發(fā)生。此書的主要內(nèi)容分上、中、下篇三大部分：第一部分為內(nèi)分泌基礎(chǔ)內(nèi)容，闡述了內(nèi)分泌的相關(guān)基本概念、內(nèi)分泌的組織結(jié)構(gòu)、生理病理、激素的作用與內(nèi)分泌疾病診治原則等內(nèi)容，對影響體內(nèi)激素水平變化的因素進行了分析，并指出激素水平上升或下降所蘊涵的臨床意義；對內(nèi)分泌器官影像學基本知識框架進行了簡略描述；第二部分闡述了內(nèi)分泌藥理學相關(guān)的內(nèi)容，重點闡述了激素的分泌、代謝、調(diào)節(jié)與影響因素、失調(diào)時所導致的內(nèi)分泌疾病與藥源性內(nèi)分泌疾病等；第三部分為內(nèi)分泌藥物各論，詳細介紹了各類內(nèi)分泌疾病用藥，其特征是突出了其藥效學與藥代動力學的描述，并總結(jié)了其應用注意事項。本書力爭全面闡述內(nèi)分泌臨床藥理領(lǐng)域中的最新信息與研究前沿的內(nèi)容，盡力使其保持新穎性、實用性、先進性，在編著過程中得到了許多老前輩、著名專家、資深學者、熱心同行的熱情指教與鼎力相助，在此對他們表示衷心的感謝與崇高的敬意。并向所有參編者對此書付出的辛勤的勞動表示誠摯的謝意?！秲?nèi)分泌臨床藥理學》沒有現(xiàn)成的書可以參考，加之包括的內(nèi)容廣泛，盡管編者已竭盡全力，但由于水平有限，肯定還存在著諸多不足。疏漏不當之處，懇請關(guān)心此書的前輩、專家、學者與同行給予賜教，以便再版時修訂和更正，我們將不勝感激。

內(nèi)容概要

本書主要內(nèi)容分上、中、下篇三部分。第一部分為內(nèi)分泌基礎(chǔ)內(nèi)容，闡述了內(nèi)分泌的相關(guān)基本概念、內(nèi)分泌的組織結(jié)構(gòu)、生理病理、激素的作用與內(nèi)分泌疾病診治原則等內(nèi)容，對影響體內(nèi)激素水平變化的因素進行了分析，并指出激素水平上升或下降所蘊涵的臨床意義，對內(nèi)分泌器官影像學基本知識框架進行了簡略描述；第二部分闡述了內(nèi)分泌藥理學相關(guān)的內(nèi)容，重點闡述了激素的分泌、代謝、調(diào)節(jié)與影響因素、失調(diào)時所導致的內(nèi)分泌疾病與藥源性內(nèi)分泌疾病等；第三部分為內(nèi)分泌藥物各類，詳細介紹了各類內(nèi)分泌疾病用藥，其特征是突出了其藥效學與藥代動力學的描述，并總結(jié)了其應用注意事項。     本書力爭全面闡述內(nèi)分泌臨床藥理領(lǐng)域中的最新信息與研究前沿的內(nèi)容，盡力使其保持新穎性、實用性、先進性。本書適合高等院校醫(yī)藥專業(yè)師生、醫(yī)院臨床醫(yī)生、藥師閱讀參考。

書籍目錄

上篇 　第一章　概論 　第二章　內(nèi)分泌系統(tǒng)的生理與病理 　第三章　腺體激素分泌及影響因素 　第四章　異源性激素 　第五章　酸堿代謝平衡 　第六章　水、電解質(zhì)代謝 　第七章　蛋白質(zhì)與維生素代謝調(diào)節(jié) 中篇 　第八章　內(nèi)分泌激素的代謝 　第九章　內(nèi)分泌代謝疾病與遺傳 　第十章　內(nèi)分泌代謝特殊影響因素 　第十一章　內(nèi)分泌與其他系統(tǒng)的相互影響 　第十二章　藥源性內(nèi)分泌代謝性疾病 下篇 　第十三章　腎上腺皮質(zhì)激素類藥物 　第十四章　性激素類及避孕藥 　第十五章　甲狀腺激素類藥物及抗甲狀腺藥物 　第十六章　治療糖尿病藥物和胰高血糖素 　第十七章　治療下丘腦垂體疾病的藥物 　第十八章　治療胃腸內(nèi)分泌疾病的藥物 　第十九章　治療骨代謝性疾病的藥物 　第二十章　水、電解質(zhì)平衡調(diào)節(jié)劑 　第二十一章　蛋白質(zhì)與維生素類藥物 縮略語表

章節(jié)摘錄

插圖：（1）PRL的分泌特點①RL的分泌有晝夜變化并呈脈沖性分泌，分泌規(guī)律是夜間比白天高，入睡后逐漸升高，清晨醒來前1h左右最高，醒后漸漸下降。②青春期后血清PRL水平始終比青春期兒童和同齡男性水平高，月經(jīng)中期相當于排卵時，PRL水平可能有短暫輕微升高。③婦女在妊娠第三個月起PRL水平升高，在妊娠末期可高達200～500ug／L，睡眠伴隨的GH升高和GH的脈沖性分泌仍然存在；產(chǎn)后血清PRL水平逐漸下降，不論是否哺乳，產(chǎn)后4～6周恢復到妊娠前的正常水平，產(chǎn)后乳汁分泌仍然保持。哺乳的刺激能引起顯著的快速的PRL釋放。（2）PRL生理學作用PRL是垂體前葉分泌的不通過靶腺而產(chǎn)生生理學效應的一種多肽激素，其作用廣泛，對泌乳、生殖、調(diào)節(jié)滲透壓和免疫反應起重要作用。低PRL血癥時，免疫功能異常，而高PRL血癥時加劇類風濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性甲狀腺炎、多發(fā)性硬化癥和移植排斥反應。①對乳腺和泌乳的作用。PRL主要是促進乳腺導管和分泌組織的生長與發(fā)育，引起并維持泌乳，使乳腺細胞合成乳蛋白增加而調(diào)節(jié)乳汁成分（酪蛋白、脂肪和乳糖）。青春期乳腺的發(fā)育主要是間質(zhì)和脂肪細胞的發(fā)育，并由GH和PRL刺激。真正的分泌成分——腺泡只有在妊娠期才發(fā)育，在卵巢激素、腎上腺皮質(zhì)激素和垂體激素的共同作用下發(fā)生，而PRL對乳腺的調(diào)節(jié)是關(guān)鍵的。妊娠末期血清中的PRL水平很高但不泌乳，這是由于受高水平的孕激素和雌激素抑制所致。當胎盤娩出后，正常乳汁分泌啟動，嬰兒吸吮乳頭，可使PRL分泌增加。TRH促進PRL分泌，可使產(chǎn)婦SLY-f.中脂肪增加。PRL還可促進淋巴細胞進入乳腺向乳汁中釋出免疫球蛋白。給予溴隱亭抑制垂體PRL分泌則很快抑制乳汁分泌。②對卵巢的作用a.促黃體作用。PRL是妊娠早期的主要激素，通過調(diào)控卵巢內(nèi)LH受體數(shù)目，與LH一起促進黃體細胞生長并分泌孕激素。b.PRL可抑制卵巢功能。血中PRL增高時下丘腦多巴胺更新速率加快，抑制（3nRH釋放，LH分泌減少，同時卵巢對LH的反應性也降低。高PRL血癥患者，在I臨床上的初期表現(xiàn)是黃體期縮短、繼而不排卵、月經(jīng)稀少，最后閉經(jīng)。③對睪丸功能的影響。PRL在睪酮存在時，對男性的前列腺和精囊有促生長作用，能增強LH對Leydig細胞的作用，從而使睪酮合成增加。慢性高PRL血癥可導致性功能減退，血睪酮水平降低和精子生成減少，可發(fā)生陽痿和男性不育。

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