制劑工藝放大

前言

本書(shū)主要介紹了與制藥工業(yè)密切相關(guān)且至關(guān)重要的一個(gè)問(wèn)題——把實(shí)驗(yàn)室的研究開(kāi)發(fā)(R&D)結(jié)果應(yīng)用于中試生產(chǎn)，并最終應(yīng)用于大規(guī)模生產(chǎn)的轉(zhuǎn)化過(guò)程。盡管書(shū)中的某些章節(jié)提到了一些放大生產(chǎn)的理論和歷史，但是由于已經(jīng)詳細(xì)闡述了相關(guān)的理論，因此讀者不需要具備物理學(xué)或工程學(xué)的專業(yè)知識(shí)。本書(shū)的主要目的是從實(shí)踐的角度深入理解放大生產(chǎn)過(guò)程。由于本書(shū)提供了豐富的批量放大生產(chǎn)的技術(shù)信息，所以它對(duì)處方設(shè)計(jì)師、工藝操作人員、驗(yàn)證專家、質(zhì)控人員以及生產(chǎn)管理人員具有實(shí)際的指導(dǎo)意義。它也為從事工藝分析技術(shù)（PAT）、技術(shù)轉(zhuǎn)化及產(chǎn)品全球化的人員提供了有價(jià)值的材料。有關(guān)放大化生產(chǎn)的調(diào)控及審批后的變化的內(nèi)容貫穿整本書(shū)并且在一個(gè)獨(dú)立的章節(jié)進(jìn)行了詳細(xì)地闡述，另外本書(shū)還盡可能完全、實(shí)時(shí)地參考了FDA的法規(guī)條例。一般來(lái)說(shuō)，制藥工業(yè)的工藝放大是將研究開(kāi)發(fā)出的新產(chǎn)品投入大生產(chǎn)中。在此過(guò)程中常會(huì)遇到一些問(wèn)題。其中最常遇到的一個(gè)問(wèn)題是，大生產(chǎn)中的產(chǎn)品質(zhì)量常常不能達(dá)到研究開(kāi)發(fā)和審批前階段的產(chǎn)品質(zhì)量。造成的人力和財(cái)力損失可謂是巨大的，這也是放大生產(chǎn)和批準(zhǔn)后的改變?yōu)楹稳绱酥匾托枰獓?yán)格合理控制的原因。本書(shū)所提供的一些信息可以幫助工藝放大順利進(jìn)行。我們可以發(fā)現(xiàn)，本書(shū)中幾乎每一章都參照了量綱分析法這一理論，通過(guò)應(yīng)用該理論，我們可以用無(wú)量綱的變量來(lái)描述任何一個(gè)單元操作（實(shí)際上是任何一個(gè)工藝過(guò)程）。一旦建立起這種數(shù)學(xué)模型，工藝將成為恒定規(guī)模的過(guò)程，即與規(guī)模大小無(wú)關(guān)。也就是說(shuō)，放大生產(chǎn)成功的關(guān)鍵是消除工藝描述中的規(guī)模這一變量（如線性量綱、時(shí)間等）。理論上很完美，但實(shí)際上可能很難實(shí)現(xiàn)，當(dāng)然，這不僅僅因?yàn)槔碚撃Ｐ椭徊贿^(guò)是一個(gè)模型，只是對(duì)現(xiàn)實(shí)的一種近似。在該領(lǐng)域通常有一些僅為經(jīng)驗(yàn)豐富的操作人員和專家所熟知的有關(guān)操作技巧的“商業(yè)秘密”，在任何學(xué)術(shù)研討中都不會(huì)出現(xiàn)。本書(shū)除了介紹一些理論之外還重點(diǎn)講述了這些實(shí)際操作技巧和注意事項(xiàng)。自《制劑工藝放大》第一版成功出版以來(lái)，幾個(gè)重要的相關(guān)FDA文件都進(jìn)行了修改。而且一項(xiàng)FDA新提倡的（即前面所提到的工藝分析技術(shù),PAT）也對(duì)制藥工業(yè)產(chǎn)生了巨大影響。本書(shū)附錄中列出了PAT指導(dǎo)，它對(duì)科學(xué)進(jìn)行放大研究有明確的含義。引用如下：在小規(guī)模的產(chǎn)品制備和工藝研發(fā)過(guò)程中，可以運(yùn)用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和在線或線上工藝分析器實(shí)時(shí)采集數(shù)據(jù)，來(lái)評(píng)估反應(yīng)動(dòng)力學(xué)和其他過(guò)程，如結(jié)晶和粉末混合。這些可以幫助我們更加深入地理解工藝優(yōu)化、放大和技術(shù)轉(zhuǎn)移。當(dāng)可能會(huì)遇到其他變量時(shí)（如環(huán)境和供應(yīng)商的改變），在生產(chǎn)階段仍需要繼續(xù)認(rèn)識(shí)工藝過(guò)程。GuidanceforIndustry:PATAFrameworkforInnovativePharmaceuticalManufacturingandQualityAssurance.GuidanceforIndustry,FDA,September2004.放大研究通常被認(rèn)為是數(shù)據(jù)和信息的一個(gè)重要來(lái)源，通過(guò)這些數(shù)據(jù)信息我們可以更好地理解“各種處方和工藝的重要因素和開(kāi)發(fā)有效性風(fēng)險(xiǎn)策略轉(zhuǎn)移(如產(chǎn)品規(guī)格，工藝控制)的多重因次關(guān)系”。在連續(xù)生產(chǎn)過(guò)程中使用小規(guī)模試驗(yàn)裝置（以消除某些特定的放大問(wèn)題）被認(rèn)為是達(dá)到所謂PAT目標(biāo)的方法之一,以“設(shè)計(jì)和建立一種能夠始終確保最終生產(chǎn)的產(chǎn)品能達(dá)到預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的工藝”。這一領(lǐng)域的專家（來(lái)自FDA和工業(yè)生產(chǎn)）開(kāi)始提出一種“創(chuàng)造自己的SUPAC”的概念（也可稱為PATSUPAC或SUPACC）。實(shí)際上，如果這一新技術(shù)可以對(duì)工藝有更好的認(rèn)識(shí)和風(fēng)險(xiǎn)處理，那么批準(zhǔn)后的改變所帶來(lái)的質(zhì)量保證的提高或許會(huì)緩解一些調(diào)控的壓力AjazHussain.“FDA’sInitiativeonaDrugQualitySystemforthe21stCentury:AOnceinaLifetimeOpportunity”.AAPSMeetingPresentation,October200。除了重新調(diào)整本書(shū)的重點(diǎn)以突出PAT在制劑工藝放大化中的重要地位之外，本書(shū)還有幾處修正和增補(bǔ)。大部分章節(jié)都已進(jìn)行了更新補(bǔ)充，從而體現(xiàn)出對(duì)各領(lǐng)域單元操作知識(shí)的進(jìn)一步增加。有關(guān)制粒和制片放大化的章節(jié)作了全新修訂。同時(shí)也增加了一些新的章節(jié)，即滾壓法、擠出法及硬膠囊裝膠囊的放大。如果您很熟悉本書(shū)的第一版，那么您將會(huì)更喜歡第二版，原因如下：①本版本重點(diǎn)討論了SUPAC和PAT指導(dǎo)間的“銜接點(diǎn)”（反映了FDA和工業(yè)上的最新動(dòng)向）；②由于工藝水平和/或讀者實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)建議的迅速變化，許多章節(jié)進(jìn)行了大幅修訂;③從理論實(shí)踐相結(jié)合的綜合角度，重新撰寫(xiě)壓片這一章;④同時(shí)還增加了幾章新的單元操作內(nèi)容（如填裝膠囊，擠出滾圓和滾壓法）?？傊?，這一新版本將會(huì)深受制劑研究人員、工藝工程師和教師的歡迎。

內(nèi)容概要

本書(shū)原著為第二版，主要介紹了制藥工業(yè)至關(guān)重要的環(huán)節(jié)——如何把實(shí)驗(yàn)室的研究開(kāi)發(fā)結(jié)果轉(zhuǎn)化于中試生產(chǎn)，并最終進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)。 本書(shū)的特色在于：     從實(shí)踐的角度深入理解放大生產(chǎn)過(guò)程，提供了豐富的批量放大生產(chǎn)的技術(shù)信息     盡可能完全地參考了FDA法規(guī)條例     詳細(xì)闡述了相關(guān)的理論，即便讀者不具備物理學(xué)或工程學(xué)的專業(yè)知識(shí)，也能輕 松閱讀     本書(shū)可供從事制劑研究、生產(chǎn)的技術(shù)人員和工程師閱讀，也可供藥劑、制劑專業(yè)的研究生參考。

作者簡(jiǎn)介

作者：（美國(guó)）M.萊文（LevinM.） 譯者：唐星 等。

書(shū)籍目錄

1  理論與工業(yè)生產(chǎn)中的量綱分析和規(guī)模放大2　制藥工藝放大及對(duì)工藝路線進(jìn)行驗(yàn)證、優(yōu)化和過(guò)程控制的工程學(xué)方法和分析技術(shù)3　注射給藥制劑的放大4　非注射用液體與半固體制劑5　生物技術(shù)衍生物的中試放大考察6　干混合的中試放大7　粉末處理8　制粒與干燥工藝的放大9　滾壓工藝的放大化研究10　流化床制粒的批量放大11　擠出滾圓的工藝放大12　壓制法及片劑制備工藝的中試放大13　粉末填充硬膠囊生產(chǎn)工藝放大的研究14　薄膜包衣工藝的放大15　制藥工業(yè)的技術(shù)創(chuàng)新與持續(xù)改進(jìn)附錄　美國(guó)食品藥品管理局關(guān)于工業(yè)化的指導(dǎo)——參考網(wǎng)址

章節(jié)摘錄

插圖：參照飛機(jī)制造業(yè)，我們可以描繪出藥劑產(chǎn)品及其工藝過(guò)程發(fā)展的理想前景。飛機(jī)設(shè)計(jì)首先是選擇理想的性能參數(shù)，即，我們希望設(shè)計(jì)一架具有特定承載能力的飛機(jī)，可以在最優(yōu)化成本（例如：燃料消耗量）條件下，以一定速度飛行。根據(jù)空氣動(dòng)力學(xué)原理，我們建立了計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)模型，因此在制造飛機(jī)部件之前，我們可以根據(jù)此模型設(shè)計(jì)和優(yōu)化預(yù)期的飛機(jī)結(jié)構(gòu)。接下來(lái)構(gòu)建小型飛機(jī)模型，并在對(duì)放大后的裝置的預(yù)測(cè)條件下測(cè)試（如：特定選擇狀況下運(yùn)轉(zhuǎn)的風(fēng)洞）。理論一經(jīng)試驗(yàn)驗(yàn)證，就可以制造最終產(chǎn)品，飛機(jī)將按照預(yù)期（或接近預(yù)期）效果進(jìn)行飛行。1903年，即飛機(jī)制造業(yè)發(fā)展的早期，懷特兄弟建造飛機(jī)所使用的方法是：先制造一些飛機(jī)，其中每架飛機(jī)都有細(xì)微差別，然后通過(guò)逐一測(cè)試進(jìn)行挑選，選擇性能良好、能使用的飛機(jī)（沒(méi)墜毀的飛機(jī)），相信這種試驗(yàn)方法在今天我們是很難接受的。然而，事實(shí)上制藥產(chǎn)品卻是以這種方式發(fā)展的。先提出一個(gè)藥品或制造方法，然后在特定領(lǐng)域?qū)ζ錅y(cè)試，如果產(chǎn)品能達(dá)到預(yù)期效果，就保留這種制備方法；如果不符合要求，則在細(xì)微改動(dòng)后重新進(jìn)行試驗(yàn)，直到符合條件為止。以模型為基礎(chǔ)對(duì)產(chǎn)品和工藝路線進(jìn)行設(shè)計(jì)，這一具有多年歷史的方法已經(jīng)逐漸被人們忽視。以模型為基礎(chǔ)進(jìn)行設(shè)計(jì)和優(yōu)化的方法不僅適用于飛機(jī)制造業(yè)，也在微電子業(yè)、石油化工產(chǎn)品以及汽車(chē)的生產(chǎn)中使用。這些工業(yè)都具有如下特征：①已知原料本身特性，并且可以預(yù)測(cè)此特性在生產(chǎn)過(guò)程中的表現(xiàn)；②了解支配產(chǎn)品和生產(chǎn)過(guò)程性能的基本定律，并用于構(gòu)建預(yù)測(cè)性數(shù)學(xué)模型；③以模型為基礎(chǔ)，對(duì)產(chǎn)品或工藝路線設(shè)計(jì)、優(yōu)化和控制的方法已經(jīng)得到發(fā)展和驗(yàn)證；④具有一批能熟練應(yīng)用此方法的人力資源，且這些人員在組織機(jī)構(gòu)中能充分發(fā)揮其自身作用。作者認(rèn)為，以上4個(gè)特征概括了醫(yī)藥企業(yè)產(chǎn)品與工藝路線設(shè)計(jì)的發(fā)展前景。上述觀點(diǎn)得到FDA的大力支持，最近還經(jīng)官方將“工藝路線理解”定義為預(yù)測(cè)工藝過(guò)程性能的能力（已被工藝分析技術(shù)促進(jìn)會(huì)接受并作為核心目標(biāo)）。鑒于許多文章記載了開(kāi)展調(diào)控的觀點(diǎn)，因此本文無(wú)需對(duì)這些討論進(jìn)行綜述，我們只建議讀者訪問(wèn)FDA網(wǎng)站，并對(duì)上傳的內(nèi)容展開(kāi)討論。本章以下內(nèi)容將集中在提出工程學(xué)的看法，并以此實(shí)現(xiàn)上述理想狀態(tài)。

編輯推薦

《制劑工藝放大(原著第2版)》主要介紹了制藥工業(yè)不可或缺并至關(guān)重要的環(huán)節(jié)——如何把實(shí)驗(yàn)室的研究開(kāi)發(fā)結(jié)果轉(zhuǎn)化于中試生產(chǎn)，并最終進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)。

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