制劑工藝放大

前言

本書主要介紹了與制藥工業(yè)密切相關且至關重要的一個問題——把實驗室的研究開發(fā)(R&D)結果應用于中試生產，并最終應用于大規(guī)模生產的轉化過程。盡管書中的某些章節(jié)提到了一些放大生產的理論和歷史，但是由于已經詳細闡述了相關的理論，因此讀者不需要具備物理學或工程學的專業(yè)知識。本書的主要目的是從實踐的角度深入理解放大生產過程。由于本書提供了豐富的批量放大生產的技術信息，所以它對處方設計師、工藝操作人員、驗證專家、質控人員以及生產管理人員具有實際的指導意義。它也為從事工藝分析技術（PAT）、技術轉化及產品全球化的人員提供了有價值的材料。有關放大化生產的調控及審批后的變化的內容貫穿整本書并且在一個獨立的章節(jié)進行了詳細地闡述，另外本書還盡可能完全、實時地參考了FDA的法規(guī)條例。一般來說，制藥工業(yè)的工藝放大是將研究開發(fā)出的新產品投入大生產中。在此過程中常會遇到一些問題。其中最常遇到的一個問題是，大生產中的產品質量常常不能達到研究開發(fā)和審批前階段的產品質量。造成的人力和財力損失可謂是巨大的，這也是放大生產和批準后的改變?yōu)楹稳绱酥匾托枰獓栏窈侠砜刂频脑?。本書所提供的一些信息可以幫助工藝放大順利進行。我們可以發(fā)現，本書中幾乎每一章都參照了量綱分析法這一理論，通過應用該理論，我們可以用無量綱的變量來描述任何一個單元操作（實際上是任何一個工藝過程）。一旦建立起這種數學模型，工藝將成為恒定規(guī)模的過程，即與規(guī)模大小無關。也就是說，放大生產成功的關鍵是消除工藝描述中的規(guī)模這一變量（如線性量綱、時間等）。理論上很完美，但實際上可能很難實現，當然，這不僅僅因為理論模型只不過是一個模型，只是對現實的一種近似。在該領域通常有一些僅為經驗豐富的操作人員和專家所熟知的有關操作技巧的“商業(yè)秘密”，在任何學術研討中都不會出現。本書除了介紹一些理論之外還重點講述了這些實際操作技巧和注意事項。自《制劑工藝放大》第一版成功出版以來，幾個重要的相關FDA文件都進行了修改。而且一項FDA新提倡的（即前面所提到的工藝分析技術,PAT）也對制藥工業(yè)產生了巨大影響。本書附錄中列出了PAT指導，它對科學進行放大研究有明確的含義。引用如下：在小規(guī)模的產品制備和工藝研發(fā)過程中，可以運用實驗設計和在線或線上工藝分析器實時采集數據，來評估反應動力學和其他過程，如結晶和粉末混合。這些可以幫助我們更加深入地理解工藝優(yōu)化、放大和技術轉移。當可能會遇到其他變量時（如環(huán)境和供應商的改變），在生產階段仍需要繼續(xù)認識工藝過程。GuidanceforIndustry:PATAFrameworkforInnovativePharmaceuticalManufacturingandQualityAssurance.GuidanceforIndustry,FDA,September2004.放大研究通常被認為是數據和信息的一個重要來源，通過這些數據信息我們可以更好地理解“各種處方和工藝的重要因素和開發(fā)有效性風險策略轉移(如產品規(guī)格，工藝控制)的多重因次關系”。在連續(xù)生產過程中使用小規(guī)模試驗裝置（以消除某些特定的放大問題）被認為是達到所謂PAT目標的方法之一,以“設計和建立一種能夠始終確保最終生產的產品能達到預定質量標準的工藝”。這一領域的專家（來自FDA和工業(yè)生產）開始提出一種“創(chuàng)造自己的SUPAC”的概念（也可稱為PATSUPAC或SUPACC）。實際上，如果這一新技術可以對工藝有更好的認識和風險處理，那么批準后的改變所帶來的質量保證的提高或許會緩解一些調控的壓力AjazHussain.“FDA’sInitiativeonaDrugQualitySystemforthe21stCentury:AOnceinaLifetimeOpportunity”.AAPSMeetingPresentation,October200。除了重新調整本書的重點以突出PAT在制劑工藝放大化中的重要地位之外，本書還有幾處修正和增補。大部分章節(jié)都已進行了更新補充，從而體現出對各領域單元操作知識的進一步增加。有關制粒和制片放大化的章節(jié)作了全新修訂。同時也增加了一些新的章節(jié)，即滾壓法、擠出法及硬膠囊裝膠囊的放大。如果您很熟悉本書的第一版，那么您將會更喜歡第二版，原因如下：①本版本重點討論了SUPAC和PAT指導間的“銜接點”（反映了FDA和工業(yè)上的最新動向）；②由于工藝水平和/或讀者實踐經驗建議的迅速變化，許多章節(jié)進行了大幅修訂;③從理論實踐相結合的綜合角度，重新撰寫壓片這一章;④同時還增加了幾章新的單元操作內容（如填裝膠囊，擠出滾圓和滾壓法）。總之，這一新版本將會深受制劑研究人員、工藝工程師和教師的歡迎。

內容概要

本書原著為第二版，主要介紹了制藥工業(yè)至關重要的環(huán)節(jié)——如何把實驗室的研究開發(fā)結果轉化于中試生產，并最終進行大規(guī)模生產。 本書的特色在于：     從實踐的角度深入理解放大生產過程，提供了豐富的批量放大生產的技術信息     盡可能完全地參考了FDA法規(guī)條例     詳細闡述了相關的理論，即便讀者不具備物理學或工程學的專業(yè)知識，也能輕 松閱讀     本書可供從事制劑研究、生產的技術人員和工程師閱讀，也可供藥劑、制劑專業(yè)的研究生參考。

作者簡介

作者：（美國）M.萊文（LevinM.） 譯者：唐星 等。

書籍目錄

1  理論與工業(yè)生產中的量綱分析和規(guī)模放大2　制藥工藝放大及對工藝路線進行驗證、優(yōu)化和過程控制的工程學方法和分析技術3　注射給藥制劑的放大4　非注射用液體與半固體制劑5　生物技術衍生物的中試放大考察6　干混合的中試放大7　粉末處理8　制粒與干燥工藝的放大9　滾壓工藝的放大化研究10　流化床制粒的批量放大11　擠出滾圓的工藝放大12　壓制法及片劑制備工藝的中試放大13　粉末填充硬膠囊生產工藝放大的研究14　薄膜包衣工藝的放大15　制藥工業(yè)的技術創(chuàng)新與持續(xù)改進附錄　美國食品藥品管理局關于工業(yè)化的指導——參考網址

章節(jié)摘錄

插圖：參照飛機制造業(yè)，我們可以描繪出藥劑產品及其工藝過程發(fā)展的理想前景。飛機設計首先是選擇理想的性能參數，即，我們希望設計一架具有特定承載能力的飛機，可以在最優(yōu)化成本（例如：燃料消耗量）條件下，以一定速度飛行。根據空氣動力學原理，我們建立了計算機預測模型，因此在制造飛機部件之前，我們可以根據此模型設計和優(yōu)化預期的飛機結構。接下來構建小型飛機模型，并在對放大后的裝置的預測條件下測試（如：特定選擇狀況下運轉的風洞）。理論一經試驗驗證，就可以制造最終產品，飛機將按照預期（或接近預期）效果進行飛行。1903年，即飛機制造業(yè)發(fā)展的早期，懷特兄弟建造飛機所使用的方法是：先制造一些飛機，其中每架飛機都有細微差別，然后通過逐一測試進行挑選，選擇性能良好、能使用的飛機（沒墜毀的飛機），相信這種試驗方法在今天我們是很難接受的。然而，事實上制藥產品卻是以這種方式發(fā)展的。先提出一個藥品或制造方法，然后在特定領域對其測試，如果產品能達到預期效果，就保留這種制備方法；如果不符合要求，則在細微改動后重新進行試驗，直到符合條件為止。以模型為基礎對產品和工藝路線進行設計，這一具有多年歷史的方法已經逐漸被人們忽視。以模型為基礎進行設計和優(yōu)化的方法不僅適用于飛機制造業(yè)，也在微電子業(yè)、石油化工產品以及汽車的生產中使用。這些工業(yè)都具有如下特征：①已知原料本身特性，并且可以預測此特性在生產過程中的表現；②了解支配產品和生產過程性能的基本定律，并用于構建預測性數學模型；③以模型為基礎，對產品或工藝路線設計、優(yōu)化和控制的方法已經得到發(fā)展和驗證；④具有一批能熟練應用此方法的人力資源，且這些人員在組織機構中能充分發(fā)揮其自身作用。作者認為，以上4個特征概括了醫(yī)藥企業(yè)產品與工藝路線設計的發(fā)展前景。上述觀點得到FDA的大力支持，最近還經官方將“工藝路線理解”定義為預測工藝過程性能的能力（已被工藝分析技術促進會接受并作為核心目標）。鑒于許多文章記載了開展調控的觀點，因此本文無需對這些討論進行綜述，我們只建議讀者訪問FDA網站，并對上傳的內容展開討論。本章以下內容將集中在提出工程學的看法，并以此實現上述理想狀態(tài)。

編輯推薦

《制劑工藝放大(原著第2版)》主要介紹了制藥工業(yè)不可或缺并至關重要的環(huán)節(jié)——如何把實驗室的研究開發(fā)結果轉化于中試生產，并最終進行大規(guī)模生產。

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