手性合成與手性藥物

前言

從20世紀(jì)90年代起，國(guó)際上掀起了手性合成（又稱(chēng)對(duì)映選擇性合成）及相關(guān)科學(xué)研究與應(yīng)用的熱潮，在一定程度上促進(jìn)了手性藥物以及高效選擇性綠色合成的發(fā)展。我國(guó)科學(xué)家也注意到這一重要研究方向，并陸續(xù)有出色的工作見(jiàn)報(bào)。國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)適時(shí)組織了我國(guó)化學(xué)和生物學(xué)兩個(gè)學(xué)科的研究人員，集中力量在手性藥物的化學(xué)和生物學(xué)的某些方面開(kāi)展基礎(chǔ)研究。首先是“九五”計(jì)劃期間，由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所和中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所的黃量與戴立信兩位院士主持的國(guó)家自然科學(xué)基金“九五”重大項(xiàng)目《手性藥物的化學(xué)與生物學(xué)研究》批準(zhǔn)立項(xiàng)，經(jīng)過(guò)4年努力，在黃皮酰胺、丁基苯肽、羥甲芬太尼和異硫氰基羥甲芬太尼等手性化合物及所進(jìn)行的促智、抗細(xì)胞凋亡、抗老年癡呆、抗血栓形成以及鎮(zhèn)痛作用的持續(xù)性和成癮性等多方面研究，有若干重要發(fā)現(xiàn)，為推動(dòng)我國(guó)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的手性藥物研發(fā)積累了經(jīng)驗(yàn)。

內(nèi)容概要

本書(shū)匯集了對(duì)手性合成與手性藥物研究中若干科學(xué)問(wèn)題的研究成果。在簡(jiǎn)要介紹手性合成、手性藥物基礎(chǔ)知識(shí)的基礎(chǔ)上，按反應(yīng)方法學(xué)，分別介紹了生物催化不對(duì)稱(chēng)合成、不對(duì)稱(chēng)還原與氧化反應(yīng)、不對(duì)稱(chēng)碳-碳鍵形成反應(yīng)、不對(duì)稱(chēng)Baylis-Hillrnan反應(yīng)、金屬卡賓經(jīng)由的不對(duì)稱(chēng)催化葉立德反應(yīng)、生物堿及相關(guān)藥物的不對(duì)稱(chēng)合成、串聯(lián)重排反應(yīng)、可回收高效手性催化劑及其不對(duì)稱(chēng)催化合成。最后，介紹了作用于M受體手性分子的藥理學(xué)研究。    本書(shū)可供藥物化學(xué)和有機(jī)化學(xué)專(zhuān)業(yè)的科研工作者閱讀，也可作為相關(guān)專(zhuān)業(yè)研究生與高年級(jí)本科生的教材。

書(shū)籍目錄

1手性藥物概述　1.1  引言　1.2　手性藥物的藥理學(xué)　1.3　手性藥物的藥代動(dòng)力學(xué)　　1.3.1　手性藥物的吸收　　1.3.2　手性藥物的分布　　1.3.3　手性藥物的代謝　　1.3.4　代謝酶的基因多態(tài)性　　1.3.5　手性藥物的排泄　　1.3.6　手性藥物異構(gòu)體之間的相互作用　　1.3.7　手性藥物異構(gòu)體的相互轉(zhuǎn)化　　1.3.8　影響手性藥物立體選擇性的其他因素  1.4　手性藥物的毒理學(xué)　　1.4.1　活性與副作用可以分離　　1.4.2　活性與副作用不可分離　　1.4.3　活性異構(gòu)體產(chǎn)生新的毒副作用  1.5　從消旋體到單一異構(gòu)體的手性轉(zhuǎn)換　　1.5.1  手性轉(zhuǎn)換實(shí)現(xiàn)療效與副作用的分離　　1.5.2　手性轉(zhuǎn)換優(yōu)化藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)　　1.5.3　手性轉(zhuǎn)換開(kāi)發(fā)新適應(yīng)證　　1.5.4　手性轉(zhuǎn)換的經(jīng)驗(yàn)  1.6　手性藥物的藥學(xué)　　1.6.1　合成工藝　　1.6.2　結(jié)構(gòu)確證　　1.6.3　制劑處方及工藝　　1.6.4　質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)　　1.6.5　穩(wěn)定性研究　　1.6.6　手性分析方法  參考文獻(xiàn)2　生物催化法合成手性藥物及中間體  2.1  引言  2.2　生物催化劑的篩選　　2.2.1　生物催化劑的來(lái)源　　2.2.2　生物催化劑的篩選方法　　2.2.3　生物催化劑的篩選實(shí)例  2.3　生物催化的氧化還原　　2.3.1　生物催化的氧化反應(yīng)　　2.3.2　生物催化的羰基還原　　2.3.3　醇的酶促脫氫反應(yīng)　　2.3.4　輔酶再生  2.4　環(huán)氧化物的酶促開(kāi)環(huán)　　2.4.1　環(huán)氧水解酶　　2.4.2　環(huán)氧化物的對(duì)映選擇性酶促水解　　2.4.3　環(huán)氧化物的對(duì)映歸一性酶促水解  2.5　酯酶催化的手性拆分　　2.5.1  引言　　2.5.2　脂肪酶的手性識(shí)別機(jī)理　　2.5.3　脂肪酶催化的動(dòng)力學(xué)拆分　　2.5.4　脂肪酶或酯酶的應(yīng)用實(shí)例  2.6　羥氰酶催化的羥氰化反應(yīng)　　2.6.1  光學(xué)純氰醇的研究及應(yīng)用　　2.6.2　羥氰裂解酶的分類(lèi)和機(jī)理　　2.6.3　微水有機(jī)相中的酶促羥氰化反應(yīng)　　2.6.4　微水酶促粗反應(yīng)體系的改良　　2.6.5  甲砜霉素和氟甲砜霉素的酶化學(xué)法合成　　2.6.6  巴達(dá)木羥氰裂解酶的初步純化與表征  2.7　腈和酰胺的對(duì)映選擇性生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)及應(yīng)用　　2.7.1　腈的生物催化水解　　2.7.2　外消旋腈和酰胺的對(duì)映選擇性生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)　　2.7.3　二腈的立體選擇性生物轉(zhuǎn)化  2.8　糖苷的酶促合成　　2.8.1　逆水解法合成烷基糖苷　　2.8.2　糖苷酶催化的轉(zhuǎn)糖苷反應(yīng)　　2.8.3　糖苷轉(zhuǎn)移酶的合成應(yīng)用  參考文獻(xiàn)3　不對(duì)稱(chēng)還原和氧化反應(yīng)  3.1　不對(duì)稱(chēng)氧化還原反應(yīng)概論  3.2　不對(duì)稱(chēng)還原反應(yīng)及其應(yīng)用　　3.2.1  不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)及其應(yīng)用　　3.2.2　不對(duì)稱(chēng)氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)及其應(yīng)用　　3.2.3  不對(duì)稱(chēng)還原反應(yīng)與手性配體的發(fā)展歷程  3.3　新的手性配體的設(shè)計(jì)合成及應(yīng)用　　3.3.1  新的手性配體的設(shè)計(jì)思想與合成　　……4　不對(duì)稱(chēng)催化形成碳-碳鍵5　不對(duì)稱(chēng) Baylis-Hillman反應(yīng)及其應(yīng)用6　金屬卡賓經(jīng)由的不對(duì)稱(chēng)催化葉立德反應(yīng)7　生物堿及相關(guān)藥物的不對(duì)稱(chēng)合成8　串聯(lián)重排反應(yīng)及其在活性天然產(chǎn)物合成中的應(yīng)用9　可回收高效手性催化劑及其在不對(duì)稱(chēng)催化合成中的應(yīng)用10　作用于M受于手性分子的藥理學(xué)

章節(jié)摘錄

插圖：1　手性藥物概述1.1　引言手性是自然界的基本屬性，也是生命系統(tǒng)最重要的屬性之一。作為生命體三大物質(zhì)基礎(chǔ)的蛋白質(zhì)、核酸及糖等均是由具有手性的結(jié)構(gòu)單元組成。如組成蛋白質(zhì)的氨基酸除少數(shù)例外，大多是L-氨基酸；組成多糖和核酸的天然單糖大都是D構(gòu)型的。因此生物體內(nèi)所有的生化反應(yīng)、生理反應(yīng)無(wú)不表現(xiàn)出高度的立體特異性，外源性物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)所引發(fā)的生理生化反應(yīng)過(guò)程也具有高度的立體選擇性。手性藥物是指分子結(jié)構(gòu)中含有手性中心或不對(duì)稱(chēng)中心的藥物，它包括單一的立體異構(gòu)體、兩個(gè)或兩個(gè)以上立體異構(gòu)體的混合物。手性化合物除了通常所說(shuō)的含手性中心的化合物外，還包括含有軸手性、平面手性、螺旋手性等因素的化合物。由于藥物作用靶點(diǎn)（如受體、酶或離子通道等）結(jié)構(gòu)上的高度立體特異性，手性藥物的不同立體異構(gòu)體與靶點(diǎn)的相互作用有所不同，從而產(chǎn)生不同的藥理學(xué)活性，表現(xiàn)出立體選擇性。同樣，藥物進(jìn)入體內(nèi)后與機(jī)體內(nèi)具有高度立體特異性的代謝酶及血漿蛋白或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等相互作用，手性藥物的不同異構(gòu)體在體內(nèi)也將表現(xiàn)出不同的藥代動(dòng)力學(xué)特征，具有立體專(zhuān)一性。更值得注意的是，有些手性化合物在體內(nèi)甚至可能發(fā)生構(gòu)型變化而改變其藥效和毒副作用。手性藥物的發(fā)展經(jīng)歷了三個(gè)階段。在20世紀(jì)80年代以前，藥物研究屬于二維藥理學(xué)和治療學(xué)階段，除天然來(lái)源的藥物及其衍生物，市場(chǎng)上的手性藥物主要為消旋體形式。80年代，隨著手性藥物制備技術(shù)、手性藥物分析技術(shù)的快速發(fā)展以及分子藥理學(xué)研究的深入，人們逐漸認(rèn)識(shí)到藥效學(xué)和藥物處置的立體選擇性的重要性。發(fā)現(xiàn)消旋體中的對(duì)映異構(gòu)體往往具有不同的生物活性，從而將具有所需藥理活性的異構(gòu)體稱(chēng)為“優(yōu)構(gòu)體”，將無(wú)活性或具有毒性的異構(gòu)體稱(chēng)為“劣構(gòu)體”。進(jìn)入90年代，人們進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到手性藥物不同異構(gòu)體之間的關(guān)系具有復(fù)雜性，手性藥物的不同異構(gòu)體可能具有不同的生物活性，也可能對(duì)生物活性都有貢獻(xiàn)，不同異構(gòu)體還可能相互影響，產(chǎn)生藥理學(xué)或藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。

編輯推薦

《手性和成語(yǔ)手性藥物》可供藥物化學(xué)和有機(jī)化學(xué)專(zhuān)業(yè)的科研工作者閱讀，也可作為相關(guān)專(zhuān)業(yè)研究生與高年級(jí)本科生的教材。

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