臨床藥物基因組學

內(nèi)容概要

　　藥品在保障人類健康的事業(yè)中有著非常重要的地位。然而，藥品在預防和治療疾病的過程中又常常顯示出種種不盡如人意之處，這是由于每種藥物不可能只有一種藥理作用，且同種藥物用于不同的個體時其作用強度不同，甚至會發(fā)生完全不同的反應，以致有些反應會給人類健康帶來危害。不同患者對同一劑量的同一藥物的反應存在著量與質(zhì)的差別，即個體差（interindividual variability）。多種因素司以導致藥物的個體差異，包括遺傳因素、生理因素、病理因素、飲食、藥物相互作用等。藥物在胃腸道的吸收受到藥物的理化性質(zhì)、生理因素、藥物的劑型、食物、藥物相互作用、胃腸道疾病等的影響。藥物的分布受到藥物的理化性質(zhì)、組織血流速率、生理性屏障、藥物的脂溶性、藥物與血漿蛋白結(jié)合等的影響。藥物的代謝受到機體內(nèi)酶的組成和含量、代謝器官的血流速率、血漿蛋白結(jié)合率等因素的影響，其中酶的組成、含量和多態(tài)性是導致藥物個體差異的最重要因素。藥物的腎臟排泄受到腎功能、血漿結(jié)合率、尿液pH值等因素的影響。兩個血藥濃度相同的個體可能會有不同的藥效，可見個體之間受體的數(shù)量和敏感度的差別可導致藥效的個體差異。

書籍目錄

第一章  藥物效應個體多樣性的表現(xiàn)第一節(jié)  藥物效應的影響因素一、影響藥物效應的藥物學因素二、影響藥物效應的藥動學因素三、影響藥物效應的藥效學因素第二節(jié)  藥物治療作用的多態(tài)性一、抗哮喘藥二、抗高血壓藥物三、抗心律失常藥物四、他汀類降脂藥五、其他藥物第三節(jié)  藥物毒性的個體差異一、氯氮平引起的致死性粒細胞缺乏癥二、氟尿嘧啶的致命性毒害三、全身麻醉藥引起的惡性高熱四、藥物誘導性系統(tǒng)紅斑狼瘡（SLE）五、氨基糖苷類抗生素致聾六、巰嘌呤的細胞毒性參考文獻第二章  藥物效應個體多樣性的原因第一節(jié)  藥物效應的決定因素一、從藥物遺傳學到藥物基因組學二、藥代動力學三、藥效動力學第二節(jié)  藥物代謝酶多態(tài)性對藥物代謝的影響一、P450的基因多態(tài)性與相關(guān)藥物作用多態(tài)性二、硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）基因多態(tài)性與藥物作用多態(tài)性三、二氫嘧啶脫氫酶（DPYD）的基因多態(tài)性與藥物作用多態(tài)性四、N乙酰轉(zhuǎn)移酶（NAT）五、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（GST）六、5-脂氧酶（5-LOX）七、次黃嘌呤核苷酸單磷酸脫氫酶（IMPDH）八、組胺N甲基轉(zhuǎn)移酶第三節(jié)  藥物轉(zhuǎn)運蛋白多態(tài)性影響藥物有效濃度一、藥物轉(zhuǎn)運蛋白的結(jié)構(gòu)及主要生理功能二、藥物轉(zhuǎn)運蛋白的基因多態(tài)性三、多藥耐藥相關(guān)蛋白四、MDR1基因（編碼P-糖蛋白）多態(tài)性五、編碼骨架蛋白的ADD1基因的基因多態(tài)性六、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)基因七、鉀通道的基因多態(tài)性與藥物作用多態(tài)性第四節(jié)  藥物結(jié)合蛋白多態(tài)性決定藥物轉(zhuǎn)運與分布一、白蛋白(HSA)二、α1酸性糖蛋白（AGP）三、其他結(jié)合蛋白參考文獻第三章  個體化用藥的研究與實施及其局限性第一節(jié)  個體化用藥與合理藥物治療一、經(jīng)驗治療的誤區(qū)二、個體化給藥的重要意義三、個體化給藥的理論基礎四、理想的個體化給藥模式第二節(jié)  個體化用藥的探索實踐一、藥物臨床試驗二、治療藥物監(jiān)測（TDM）三、蹣跚起步的藥物遺傳學參考文獻第四章  臨床藥物基因組學研究在合理用藥中的應用第一節(jié)  臨床藥物基因組學第二節(jié)  臨床藥物基因組學的研究方法一、檢測某個或某些單核苷酸多態(tài)性在不同藥效反應人群之間分布頻率的差異二、基因表達譜的研究三、差異基因表達解析第三節(jié)  抗高血壓藥的臨床藥物基因組學研究一、臨床常用的降壓藥物及其作用靶點二、常用抗高血壓藥物的降壓機制及遺傳學基礎三、各類降壓藥的主要代謝途徑四、各類降壓藥物的遺傳藥理學第四節(jié)  抗哮喘藥藥物基因組學研究一、糖皮質(zhì)激素類藥物治療哮喘的療效多態(tài)性二、β2-AR激動劑類藥物治療哮喘的影響因素三、5-LOX抑制劑和LTs受體拮抗劑類藥物治療哮喘的療效多態(tài)性四、其他哮喘治療藥物的療效影響因素第五節(jié)  他汀類降脂藥藥物基因組學研究一、脂質(zhì)代謝途徑及他汀類藥物作用靶點二、影響他汀類藥物降脂療效的靶點多態(tài)性三、他汀類藥物代謝與肝藥酶多態(tài)性第六節(jié)  抗心律失常藥的藥物基因組學研究一、抗心律失常藥物的臨床藥理學二、抗心律失常藥的致心律失常問題三、抗心律失常藥物作用和毒性產(chǎn)生變異性的原因第七節(jié)  香豆素類抗凝藥的藥物基因組學研究一、香豆素類抗凝耐受二、華法林的藥動學多態(tài)性三、華法林的藥物相互作用第八節(jié)  免疫抑制劑的藥物基因組學研究一、HGPRT及TPMT多態(tài)性對硫唑嘌呤藥效及活性的影響二、多藥耐藥(MDR1)基因?qū)γ庖咭种苿┧幬锎x的影響第九節(jié)  抗腫瘤藥物的臨床藥物基因組學研究一、化療藥物與藥物代謝酶遺傳多態(tài)性的關(guān)系二、抗腫瘤藥物作用靶點的多態(tài)性與靶向性藥物的應用三、DNA修復酶的多態(tài)性與腫瘤化療第十節(jié)  抗微生物感染藥的臨床藥物基因組學研究一、病原微生物功能基因組學的研究及以靶為基礎技術(shù)的選藥方法的發(fā)展二、病毒基因組的遺傳穩(wěn)定性和變異規(guī)律三、病毒基因組重要編碼產(chǎn)物的生物學功能的研究及疫苗與藥物的研發(fā)四、其他細菌、衣原體疫苗的研發(fā)狀況第十一節(jié)  抗神經(jīng)精神疾病藥物的臨床藥物基因組學研究一、老年癡呆疾病候選基因及其多態(tài)性與藥物治療二、抗老年癡呆病藥物的研發(fā)三、抗精神病藥物的遺傳藥理學與合理的藥物治療參考文獻第五章  后基因組時代的藥理學第一節(jié)  人類基因組計劃與后基因組時代一、人類基因組計劃二、后基因組時代(postgenomicera)第二節(jié)  藥物蛋白質(zhì)組學一、藥物蛋白質(zhì)組學的相關(guān)概念二、藥物蛋白質(zhì)組學(pharmacoprotemics)常用的技術(shù)三、藥物蛋白質(zhì)組學的重要研究內(nèi)容第三節(jié)  藥物基因組學的應用一、藥物基因組學研究在藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)中的應用二、促進合理化用藥第四節(jié)  高通量藥物篩選技術(shù)(HTS)一、高通量藥物篩選的基本過程二、高通量藥物篩選模型第五節(jié)  功能可視化技術(shù)一、功能可視化技術(shù)的應用二、功能可視化技術(shù)的特點第六節(jié)  藥效學的反向藥理學研究一、反向藥理學二、反向藥理學的應用第七節(jié)  藥代動力學的insilico研究一、藥物轉(zhuǎn)運體二、藥物代謝酶第八節(jié)  針對作用靶點的抗病毒藥物的研制一、抑制病毒與宿主細胞吸附、侵入及脫殼的藥物二、抑制病毒基因組復制的藥物作用靶點和藥物三、抑制病毒蛋白翻譯后加工的藥物作用靶點四、抑制病毒裝配與釋放的藥物作用靶點和藥物五、抑制HIV病毒整合的藥物作用靶點和藥物六、以神經(jīng)氨酸酶為作用靶點抗流感病毒抑制劑七、以肌苷單磷酸（IMP）脫氫酶為作用靶點的抑制劑八、以SAH水解酶為作用靶點的抑制劑第九節(jié)  從基因的調(diào)控與表達解決細菌耐藥性一、細菌耐藥機制二、對細菌耐藥性應采取的對策第十節(jié)  針對多個基因的聯(lián)合分析及基因與環(huán)境的相互作用設計藥效一、基因與環(huán)境的相互作用二、針對多個基因的聯(lián)合分析參考文獻第六章  基于基因差異的個體化用藥第一節(jié)  從經(jīng)驗用藥到基因?qū)蛐蛡€體化用藥第二節(jié)  不同人種的基因差異圖第三節(jié)  個體化用藥的基因鑒定第四節(jié)  個體化用藥基因芯片第五節(jié)  基因?qū)騻€體化用藥的實現(xiàn)第六節(jié)  基因治療藥物的研發(fā)以及FDA新的指導方針一、以藥物基因組學為基礎的靶向治療藥物二、新生物技術(shù)藥物三、FDA新的指導方針參考文獻

章節(jié)摘錄

第一章 藥物效應個體多樣性的表現(xiàn)針對同一種疾病按照相同的劑量服用同樣的藥物是現(xiàn)實醫(yī)療的常規(guī)做法。但臨床上經(jīng)常會遇到這種現(xiàn)象，兩個診斷相同的患者，給予同樣劑量的同一藥物治療，不同患者不一定都能達到相等的血藥濃度，即使血藥濃度相近，但療效也會相差甚遠。實際上藥物的有效劑量對于不同的用藥者而言有著極大的差異。這種隨人而異的藥物反應稱為個體差異（individual variation）。藥物效應的個體或種族差異主要表現(xiàn)為兩類。一類是計數(shù)的、離散的差別，藥理作用或毒性反應屬于此類差異，如治療無效率、致命性毒性反應發(fā)生率、藥物代謝酶缺損頻率等。此類主要由單基因變異引起；另一類差異是定量的、連續(xù)的差異，如兩人群問藥物劑量差別、藥物代謝酶平均活性的差別、藥物半衰期的差別等屬于此類。此類通常由多基因變異或環(huán)境因素所導致。藥物效應的個體或種族差異主要包括藥物代謝方面的差異及藥物敏感性方面的差異?；颊邔τ谌魏嗡幬锏姆磻芑蚪M編碼的蛋白質(zhì)影響。這些蛋白質(zhì)通過兩種方式來決定藥物的作用，即“藥代動力學”和“藥效動力學”。藥代動力學是研究藥物或代謝產(chǎn)物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運及到達靶位點的過程，包括藥物的吸收、分布、代謝及排泄。而藥效動力學則是研究藥物到達作用點后發(fā)揮其治療作用或副作用的過程，包括藥物作用的靶基因及其表達的蛋白質(zhì)(酶或細胞膜受體)、信號傳導途徑等。遺傳藥理學主要從藥代動力學入手，著重研究藥物代謝酶的基因多態(tài)性對藥物作用和代謝的影響。而藥物基因組學則偏重藥效動力學，研究各種基因變異對藥效及安全性的影響。

編輯推薦

《臨床藥物基因組學》主要內(nèi)容包括：介紹藥物效應的個體多樣性及其產(chǎn)生的原因；探討目前國內(nèi)外對個體化用藥的研究與實施及其局限性；抗心律失常藥物、他汀類降脂藥物、香豆素類抗凝藥、免疫抑制劑、抗微生物感染藥、抗腫瘤藥、抗神經(jīng)精神疾病藥物等的基因組學研究現(xiàn)狀；后基因組時代的藥理學研究 ?！杜R床藥物基因組學》主要作為藥理學研究人員的參考用書，也可用作對基因組學感興趣的相關(guān)專業(yè)研究人員及研究生的參考用書。

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