藥物化學(xué)專論

內(nèi)容概要

郭宗儒編著的《藥物化學(xué)專論》共13章，內(nèi)容分別是：宏觀性質(zhì)與微觀結(jié)構(gòu)、苗頭化合物、先導(dǎo)物和候選藥物、優(yōu)勢結(jié)構(gòu)、藥效團(tuán)和骨架遷越、藥理活性與成藥性、藥物的雜泛性、結(jié)構(gòu)優(yōu)化的焓與熵、藥物一受體復(fù)合物解離速率和駐留時間、毒性風(fēng)險(xiǎn)與藥物分子設(shè)計(jì)、藥物的模擬創(chuàng)新、天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)改造、老藥新用、艾瑞昔布的研制。

書籍目錄

第1章宏觀性質(zhì)與微觀結(jié)構(gòu)
  1．1藥物的宏觀性質(zhì)與微觀結(jié)構(gòu)
  1．2藥物的宏觀性質(zhì)．
    1．2．1分子量：影響先導(dǎo)物的質(zhì)量和化合物成藥性的重要因素
    1．2．2水溶解性：化合物的水溶性對體外篩選和體內(nèi)活性都非常重要
    1. 2. 3脂溶性：適宜的脂溶性對藥物的生物藥劑學(xué)、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)都有貢獻(xiàn)
    1．2．4理想的藥物的親脂性和親水性宜調(diào)整成最適狀態(tài)
    1．2．5極性表面積
  1. 3藥物分子的微觀結(jié)構(gòu)
    1．3．1藥物的藥理作用是個性表現(xiàn)，是由微觀結(jié)構(gòu)所決定
    1．3．2藥物分子并非所有的原子與靶標(biāo)結(jié)合，與某些位點(diǎn)結(jié)合是啟動或呈現(xiàn)活性的原動力
  1．4分子設(shè)計(jì)中的優(yōu)化過程是對物理化學(xué)性質(zhì)、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的綜合性的分子改造
  1．5宏觀性質(zhì)與微觀結(jié)構(gòu)決定的藥代動力學(xué)與藥效學(xué)是給藥劑量和頻度的基礎(chǔ)
第2章苗頭化合物、先導(dǎo)物和候選藥物
第3章優(yōu)勢結(jié)構(gòu)
第4章藥效團(tuán)和骨架遷越
第5章藥理活性與成藥性
第6章藥物的雜泛性
第7章結(jié)構(gòu)優(yōu)化的焓與熵
第8章藥物一受體復(fù)合物解離速率和駐留時間
第9章毒性風(fēng)險(xiǎn)與藥物分子設(shè)計(jì)
第10章藥物的模擬創(chuàng)新
第11章天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)改造
第12章老藥新用
第13章艾瑞昔布的研制
附錄1藥物化學(xué)相關(guān)詞匯
附錄2000～2012年美國FDA批準(zhǔn)的小分子藥物(新化學(xué)實(shí)體)名稱，結(jié)構(gòu)和作用與用途
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英文索引

章節(jié)摘錄

版權(quán)頁：   插圖：   3.提高化合物的代謝穩(wěn)定性。用克隆的人細(xì)胞色素P450進(jìn)行試驗(yàn)，評價(jià)化合物是否是重要CYP亞型的底物、誘導(dǎo)劑或抑制劑。用肝微粒體和肝細(xì)胞溫孵試驗(yàn)評價(jià)代謝類型及速率。代謝穩(wěn)定性對于保障化合物的活性、避免藥代動力學(xué)的復(fù)雜性和降低毒副作用是很重要的。 4.整體動物的藥代動力學(xué)試驗(yàn)。對于有可能成為候選藥物的分子進(jìn)行初步藥代動力學(xué)試驗(yàn)，用大鼠或犬評價(jià)口服生物利用度、化合物在血漿中濃度和時間的關(guān)系（Cmax、tmax、 AUC等）、消除半衰期和清除率等。 5.運(yùn)用藥物化學(xué)知識指導(dǎo)優(yōu)化設(shè)計(jì)，整合各種生物學(xué)方法的試驗(yàn)結(jié)果，達(dá)到對藥效強(qiáng)度和選擇性、藥代（ADME）的合理配置，以判斷受試化合物是否在一定的時間內(nèi)在作用部位達(dá)到足夠的藥物濃度，確保產(chǎn)生藥效作用。 6.改善溶解性和化學(xué)穩(wěn)定性，在分子的非藥效團(tuán)部位引入溶解性基團(tuán)。消除化學(xué)不穩(wěn)定原子或基團(tuán)。根據(jù)藥物的作用部位調(diào)節(jié)化合物的脂一水分配性。 7.提高安全性。在高于藥理有效濃度（或劑量）下，試驗(yàn)化合物的不良反應(yīng)或毒性，以確保候選藥物的安全性?？蛇M(jìn)行細(xì)胞毒試驗(yàn)和對心肌hERG鉀通道抑制試驗(yàn)。 2.5.3 先導(dǎo)物優(yōu)化舉例 2.5.3.1 膽固醇吸收抑制劑 為了降低機(jī)體對先導(dǎo)物的代謝，既要著眼于分子的整體性，也要注意個別功能基的特性。細(xì)胞色素P450氧化酶（CYP）有親脂性結(jié)合位點(diǎn)，親脂性化合物往往發(fā)生CYP代謝作用。例如分子中烯丙基和芐基的α亞甲基常常是CYP3A4的氧化代謝位點(diǎn)。抑制膽固醇吸收的化合物SCH-48461（12）含有無取代基的芐基，為了防止α亞甲基氧化，用氧原子代替α亞甲基，但又會因p-π共軛使苯環(huán)的對位易被羥基化，為此，同時引入氟原子得到SCH-53079（13），13仍保持降膽固醇活性，提高了代謝穩(wěn)定性（14）。為防止α亞甲基的氧化，也可在α碳上引入羥基，同時苯環(huán)對位引入氟原子，也增加代謝穩(wěn)定性，成功地研制出降血脂藥物依折麥布（ezetimibe，14）（15）。當(dāng)然，α羥基的引入帶來了新的手性中心，增加了研制的復(fù)雜性。

編輯推薦

《藥物化學(xué)專論》由人民衛(wèi)生出版社出版。

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