藥理學(xué)進(jìn)展2010

內(nèi)容概要

《藥理學(xué)進(jìn)展2010))含19篇綜述文章。其中2篇文章集中在最近五年的明星分子β-抑制蛋白（β-arrestms）；3篇文章闡述了經(jīng)典的腎素血管緊張素系統(tǒng)的最新進(jìn)展；2篇關(guān)于疾病易感性的研究進(jìn)展；3篇關(guān)于方法學(xué)的敘述；7篇關(guān)于藥物和藥物新靶點(diǎn)的研究進(jìn)展；最后，有2篇與獲獎(jiǎng)有關(guān)工作的研究進(jìn)展。2009年度是我們藥理學(xué)界的豐收年，或者說(shuō)鼎盛年，有2名藥理學(xué)家(楊寶峰和丁健教授)評(píng)上了中國(guó)工程院院士，有2個(gè)項(xiàng)目榮獲國(guó)家自然科學(xué)二等獎(jiǎng)。我們邀請(qǐng)了有關(guān)課題組介紹了與獲獎(jiǎng)項(xiàng)目有關(guān)領(lǐng)域的研究進(jìn)展。這些介紹豐富了《藥理學(xué)進(jìn)展》。今后，我們打算對(duì)藥理學(xué)界其他大的獲獎(jiǎng)項(xiàng)目和國(guó)家科技部“973”項(xiàng)目等進(jìn)行相應(yīng)的介紹。

書(shū)籍目錄

第一章　β-抑制蛋白
　　導(dǎo)讀
　第一節(jié)　β-抑制蛋白與心血管藥理
　　一、β-抑制蛋白在細(xì)胞內(nèi)的功能
　　二、β-抑制蛋白在心血管疾病中的可能作用
　　三、偏愛(ài)性激動(dòng)與偏愛(ài)性配體
　第二節(jié)　β-抑制蛋白調(diào)控炎癥的研究進(jìn)展
　　一、β-抑制蛋白介導(dǎo)受體內(nèi)吞
　　二、β-抑制蛋白對(duì)MAPK信號(hào)通路的調(diào)節(jié)　
　　三、β-抑制蛋白對(duì)Toll-like受體以及TRAF6的調(diào)節(jié)　
　　四、β-抑制蛋白調(diào)節(jié)　基因轉(zhuǎn)錄
　　五、β-抑制蛋白對(duì)NF-kB的調(diào)節(jié)　作用
　　六、β-抑制蛋白的其他作用
　　七、展望
第二章　腎素血管緊張素系統(tǒng)
　導(dǎo)讀
　第一節(jié)　腎素抑制劑研究進(jìn)展
　　一、RAS研究進(jìn)展概述
　　二、腎素、腎素原及其RPR受體　
　　三、腎素抑制劑研發(fā)困難及解決方案
　　四、腎素抑制劑阿利吉侖
　　五、動(dòng)態(tài)與展望
　第二節(jié)　血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2在心血管疾病中的研究進(jìn)展
　　一、AcE2的表達(dá)和分布
　　二、AcE2在心肌缺血損傷和心力衰竭中的保護(hù)作用
　　三、AcE2在動(dòng)脈粥樣硬化中的保護(hù)作用
　　四、AcE2在高血壓疾病中的保護(hù)作用
　第三節(jié)　mas基因及其功能
　　一、mas基因的發(fā)現(xiàn)
　　二、mas基因的激活
　　三、mas基因及其產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)
　　四、mas基因的表達(dá)和分布
　　五、mas基因的印記現(xiàn)象
　　六、Mas的作用途徑
　　七、Mas受體的功能
　　八、展望
第三章　疾病的易感性研究
　導(dǎo)讀
　第一節(jié)　運(yùn)動(dòng)病易感性研究進(jìn)展
　　一、不同種類動(dòng)物運(yùn)動(dòng)病的易感性
　　二、運(yùn)動(dòng)病易感性的可能機(jī)制
　　三、運(yùn)動(dòng)病易感性的預(yù)測(cè)方法
　第二節(jié)　腦卒中的遺傳易感性研究進(jìn)展
　　一、ACE-1基因和MTHFR基因多態(tài)性與缺血性腦卒中的遺傳易感性
　　二、CYP2J2基因和EPI-tX2基因多態(tài)性與缺血性腦卒中的遺傳易感性
　　三、E-selectin基因多態(tài)性與缺血性腦卒中的遺傳易感性的關(guān)系
　　四、JCAM-1基因K469E多態(tài)性與缺血性腦卒中的遺傳易感性
　　五、PDE4D基因和ALOX5AP基因mRNA水平與高血壓性腦卒中的關(guān)系
　　六、DDAH-2C基因與腦卒中遺傳易感性的關(guān)系
　　七、eNOS基因家族多態(tài)性與合并高血壓病的缺血性腦卒中
　　八、其他
　　九、小結(jié)
第四章　技術(shù)和方法的創(chuàng)新和比較
　　導(dǎo)讀
　第一節(jié)　腦研究中的熒光蛋白探針
　　一、熒光蛋白Ca2+探針
　　二、基于pH敏感熒光蛋白的囊泡胞吐探針
　　三、電壓敏感熒光蛋白探針
　　四、小結(jié)
　第二節(jié)　受體激動(dòng)劑篩選的研究進(jìn)展
　　一、受體分類及激動(dòng)劑篩選簡(jiǎn)介
　　二、各種類型受體的篩選模型
　　三、結(jié)語(yǔ)與展望
　第三節(jié)　胰島素敏感性測(cè)量方法及其評(píng)價(jià)
　　一、直接評(píng)估胰島素敏感性的方法
　　二、間接測(cè)定胰島素敏感性的方法
　　三、胰島素敏感性的簡(jiǎn)單替代指數(shù)
　　四、其他重要方法
　　五、結(jié)論
第五章　藥物和藥物新靶點(diǎn)研究
　導(dǎo)讀
　第一節(jié)　蛋白質(zhì)泛素化系統(tǒng)：新抗癌、抗炎、抗病毒藥的重要靶點(diǎn)
　　一、蛋白質(zhì)泛素化系統(tǒng)
　　二、泛素化與腫瘤的發(fā)生
　　三、泛素化在炎癥有關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用
　　四、泛素億與病毒的侵入、復(fù)制與出芽
　　五、泛素化系統(tǒng)作為藥物作用的靶點(diǎn)
　　六、總結(jié)
　第二節(jié)　治療常染色體顯性遺傳多囊腎病的藥物靶點(diǎn)與藥物發(fā)現(xiàn)
　　一、ADPKD發(fā)病機(jī)制
　　二、ADPKD的藥物靶點(diǎn)
　　三、治療多囊腎病的藥物篩選和藥效學(xué)評(píng)價(jià)模型
　　四、治療多囊腎候選藥物的研究進(jìn)展
　　五、動(dòng)態(tài)與展望
　第三節(jié)　迷走神經(jīng)保護(hù)缺血心肌的研究進(jìn)展
　　一、迷走神經(jīng)對(duì)心室的支配和直接調(diào)控
　　二、迷走神經(jīng)病理生理變化與缺血性心臟病
　　三、改善迷走張力對(duì)心血管疾病的保護(hù)作用
　　四、迷走神經(jīng)抗炎與心肌保護(hù)
　　五、問(wèn)題和展望
　第四節(jié)　神經(jīng)元Zn2+平衡及其潛在的藥理學(xué)意義
　　一、穩(wěn)態(tài)的Zn2+在神經(jīng)系統(tǒng)中的意義
　　二、Zn2+轉(zhuǎn)運(yùn)體的種類、功能、細(xì)胞定位及轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制
　　三、Zn2+狀況對(duì)大腦Zn2+轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)及分布的調(diào)控
　　四、神經(jīng)元Zn2+失衡的病理意義及維持和恢復(fù)Zn2+平衡的藥理學(xué)意義展望
　第五節(jié)　抗病理性瘢痕藥物的新進(jìn)展
　　一、抗細(xì)胞增殖劑
　　二、細(xì)胞通訊調(diào)控劑
　　三、細(xì)胞外基質(zhì)調(diào)節(jié)劑
　第六節(jié)　雌激素與血管炎癥
　　一、雌激素的概況
　　二、雌激素的抗炎作用機(jī)制
　　三、雌激素的促炎癥反應(yīng)機(jī)制
　　四、結(jié)論
　第七節(jié)　外源物(藥物)發(fā)育毒性及其機(jī)制的研究進(jìn)展
　　一、外源物(藥物)發(fā)育毒性的主要表現(xiàn)
　　二、外源物(藥物)發(fā)育毒性的影響因素
　　三、外源物(藥物)發(fā)育毒性的發(fā)生機(jī)制
　　四、結(jié)語(yǔ)
第六章　2009年度國(guó)家自然科學(xué)二等獎(jiǎng)
　導(dǎo)讀
　第一節(jié)　拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ新型抑制劑沙爾威辛的抗腫瘤分子機(jī)制
　　一、沙爾威辛的抗腫瘤作用
　　二、沙爾威辛的抗腫瘤分子機(jī)制
　　三、結(jié)語(yǔ)
　第二節(jié)　血壓波動(dòng)性與器官損傷
　　一、BPV的研究方法
　　二、血壓波動(dòng)性的生理性調(diào)控
　　三、血壓波動(dòng)性的病理學(xué)意義
　　四、血壓波動(dòng)性的藥理學(xué)研究
　　五、結(jié)語(yǔ)
縮寫(xiě)詞對(duì)照表

章節(jié)摘錄

版權(quán)頁(yè)：插圖：在腎素抑制劑的研發(fā)過(guò)程，碰到過(guò)種種困難，有些困難得到了解決，有些有待解決。其主要困難及其解決方案對(duì)當(dāng)前藥物研發(fā)具有借鑒作用，故歸納如下。1.腎素種屬特異性問(wèn)題前已述及，腎素只能有效水解同一種屬的血管緊張素原，否則，腎素的水解作用很差或缺乏。因此，體外測(cè)試有效的人腎素抑制劑，很難在常規(guī)應(yīng)用的大鼠等動(dòng)物上測(cè)試藥效，只能應(yīng)用與人很接近的靈長(zhǎng)類動(dòng)物（如狨）來(lái)測(cè)試藥效。這使得藥物研發(fā)早期階段（先導(dǎo)藥發(fā)現(xiàn)、優(yōu)化、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)）非常困難。1992年研發(fā)成功的雙轉(zhuǎn)基因大鼠改變了這一困難局面。該大鼠整合了人類腎素基因和人類血管緊張素原基因，在大鼠身上建立了人類RAS，是測(cè)試新一代。腎素抑制劑非常有用的動(dòng)物模型。該大鼠是高血壓動(dòng)物模型，還有嚴(yán)重的心腎功能異常，因此，該大鼠不但可用于研究抗高血壓藥物，而且還能研究藥物的器官保護(hù)作用。2.腎素抑制劑設(shè)計(jì)問(wèn)題早先腎素抑制劑更接近底物樣，而不是藥物樣。直到1980年初，藥物化學(xué)家才設(shè)計(jì)生產(chǎn)出更接近藥物樣的。腎素抑制劑，這是一個(gè)關(guān)鍵突破。第一代腎素抑制劑為肽類化合物，強(qiáng)度弱、代謝不穩(wěn)定。第二代腎素抑制劑為肽擬似物，強(qiáng)度增強(qiáng)（nmol／L級(jí)），給動(dòng)物和人注射給藥可降低血壓。進(jìn)一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化獲得的第二代腎素抑制劑，口服有效，但是劑量很大。結(jié)構(gòu)改造雖然改善了代謝穩(wěn)定性，但是，口服生物利用度和降壓療效仍然很低，而且降壓維持較短，這些使得第二代腎素抑制劑未能最終獲批臨床應(yīng)用。第三代腎素抑制劑為非肽類化合物，得益于晶體結(jié)構(gòu)圖及基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)，獲得了一系列新的腎素抑制劑，其中阿利吉侖是最成功的一例（圖2-3）。阿利吉侖可與腎素活性中心附近多個(gè)區(qū)域結(jié)合，特別是，能與以往未被認(rèn)識(shí)的S3印區(qū)域結(jié)合，擴(kuò)展了S3結(jié)合區(qū)，是其長(zhǎng)效、強(qiáng)效所必需。但是，其生物利用度低的問(wèn)題仍然存在。

編輯推薦

《藥理學(xué)進(jìn)展2010》由人民衛(wèi)生出版社出版的。

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