基因工程藥學(xué)

前言

現(xiàn)代生物技術(shù)是一門以現(xiàn)代生命科學(xué)為基礎(chǔ)，由多學(xué)科綜合而成的嶄新學(xué)科，而基因工程藥學(xué)則是以現(xiàn)代生物技術(shù)為主要手段來研究制造藥物。從1971年第一家生物技術(shù)制藥公司的成立到2009年，生物技術(shù)制造工業(yè)已走完近40年的路程，全球研制中的生物技術(shù)藥物共有2200多種，進(jìn)入臨床試驗(yàn)的有1700余種，已投放市場的約有140種，預(yù)計(jì)5年內(nèi)投放市場的藥物將達(dá)到200種以上。生物藥物已廣泛應(yīng)用于治療癌癥、多發(fā)性硬化癥、貧血、發(fā)育不良、糖尿病、肝炎、心力衰竭、血友病、囊性纖維變性、生長發(fā)育不良和一些罕見的遺傳性疾病。已經(jīng)上市的生物藥物一般分為三大類：即重組的治療用蛋白質(zhì)與多肽類，重組疫苗和診斷或治療用的單克隆抗體（Mabs）。2000年以來，我國相繼出臺了一系列相關(guān)政策，對醫(yī)藥行業(yè)未來幾年的發(fā)展指出了明確的戰(zhàn)略性發(fā)展方向并給予了極大的投入，生物制藥業(yè)面臨良好的發(fā)展機(jī)遇，真正立足于生物制藥業(yè)并有一定高新技術(shù)產(chǎn)品支持的醫(yī)藥企業(yè)已表現(xiàn)出良好的增長趨勢。預(yù)計(jì)在今后幾年，我國生物制藥業(yè)將會保持20％～30％的年增長率，2009年生物制藥業(yè)的市場銷售額已達(dá)到150億～180億元，利潤將達(dá)到48億～56億元。與發(fā)達(dá)國家相比，雖然國內(nèi)生物醫(yī)藥技術(shù)仍存在明顯的差距，但生物醫(yī)藥業(yè)無疑正處在加速上升階段，市場潛力巨大。21世紀(jì)是生命科學(xué)的時代，基因技術(shù)在醫(yī)療保健、農(nóng)業(yè)、環(huán)保、輕化工、食品等重要領(lǐng)域?qū)Ω纳迫祟惤】蹬c生存環(huán)境、提高農(nóng)牧業(yè)和工業(yè)產(chǎn)量與質(zhì)量都開始發(fā)揮越來越重要的作用?；蚬こ碳夹g(shù)已經(jīng)成為現(xiàn)代科技研究和開發(fā)的重點(diǎn)。在發(fā)達(dá)國家，基因工程技術(shù)已經(jīng)成為一個新的經(jīng)濟(jì)增長點(diǎn)，其增長速度大致是在25％～3096，是整個經(jīng)濟(jì)增長平均數(shù)的8～10倍左右。中國的生物醫(yī)藥15年大致增長了100倍。目前，中國國內(nèi)已將生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)作為經(jīng)濟(jì)中的重點(diǎn)建設(shè)行業(yè)和高新技術(shù)中的支柱產(chǎn)業(yè)來發(fā)展，在一些科技發(fā)達(dá)或經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的地區(qū)建立了國家級生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基地，比如上海浦東生物醫(yī)藥開發(fā)基地，廣東中山健康產(chǎn)業(yè)基地等，在深圳、上海、蘇州、南通、啟東、長春、廈門、杭州等地，一些生物技術(shù)骨干企業(yè)已經(jīng)迅速崛起。我國基因工程制藥產(chǎn)業(yè)雖然發(fā)展較快，但也存在嚴(yán)重的問題，如源頭創(chuàng)新投入少，研制開發(fā)力量薄弱，技術(shù)創(chuàng)新落后；在藥品開發(fā)與生產(chǎn)上重復(fù)建設(shè)現(xiàn)象嚴(yán)重；力量分散，企業(yè)規(guī)模小，整體生產(chǎn)現(xiàn)代化水平不高，設(shè)備落后；市場開發(fā)理念失常，缺乏品牌意識；企業(yè)管理相對滯后，技術(shù)兼經(jīng)營性人才匱乏；企業(yè)相互之間缺乏交流和合作，很多項(xiàng)目起點(diǎn)不高，由于種種原因許多廠家只看重利潤和追求短、平、快的項(xiàng)目，從而造成高科技創(chuàng)新藥物距發(fā)達(dá)國家相對滯后的現(xiàn)象。

內(nèi)容概要

　　基因工程是現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)和分子生物學(xué)的基礎(chǔ)和主要研究內(nèi)容。生物藥物的研究進(jìn)展和一切重大發(fā)現(xiàn)無疑能為一些疾病的診斷和治療做出重大貢獻(xiàn)并造福于人類?！痘蚬こ趟帉W(xué)》以分子生物學(xué).特別是基因操作的理論和方法學(xué)為主，詳細(xì)地介紹了有關(guān)當(dāng)前最新的分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)方法。其特色是常用酶、載體、宿主細(xì)胞、聚合酶鏈反應(yīng)、DNA測序、雜交技術(shù)電泳、突變技術(shù)等。書中內(nèi)容豐富翔實(shí)，基本涵蓋了近年來的各項(xiàng)主要基因工程的基本技術(shù)和與基因有關(guān)藥物的各個方面，在細(xì)胞因子章節(jié)又添加了造血因子、多肽藥物等新的內(nèi)容，還增加了反義藥物、抗體藥物和核酸藥物等有望成為未來新生物藥物的內(nèi)容。對轉(zhuǎn)基因動物、轉(zhuǎn)基因植物的研究等新方法也進(jìn)行了較為詳細(xì)的介紹。　　本教材內(nèi)容豐富、圖文并茂，較為系統(tǒng)詳細(xì)地介紹了基因工程藥物研究的基本理論、技術(shù)和前沿，可供普通高等院校藥學(xué)、生物技術(shù)專業(yè)教學(xué)使用，對于從事生物技術(shù)制藥、細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、生物化學(xué)、遺傳學(xué)等方面的研究人員亦有較高的參考價值。

書籍目錄

第一章 總論第一節(jié) 基因、基因工程與基因工程藥學(xué)一、基因與基因工程二、基因工程藥學(xué)第二節(jié) 基因工程藥學(xué)的發(fā)展沿革與研究內(nèi)容一、從基因工程技術(shù)到基因工程藥物二、基因工程藥學(xué)的主要研究內(nèi)容第三節(jié) 基因工程藥物的類型和臨床應(yīng)用一、目前已上市的基因工程藥物類型二、幾種基因工程藥物在臨床上的應(yīng)用情況第一篇 基因工程藥學(xué)基礎(chǔ)第二章 分子克隆工具酶第一節(jié) 限制性內(nèi)切酶一、限制與修飾二、限制性內(nèi)切酶識別的序列三、限制性內(nèi)切酶產(chǎn)生的末端四、DNA末端長度對限制性內(nèi)切酶切割的影響五、位點(diǎn)偏愛六、酶切反應(yīng)條件七、星號活性八、單鏈DNA的切割九、酶切位點(diǎn)的引入十、影響酶活性的因素十一、酶切位點(diǎn)在基因組中分布的不均一性第二節(jié) 甲基化酶一、甲基化酶的種類二、依賴于甲基化的限制系統(tǒng)三、甲基化對限制酶切的影響第三節(jié) DNA聚合酶一、大腸埃希菌DNA聚合酶二、KlenowDNA聚合酶三、T4DNA聚合酶四、T7DNA聚合酶五、耐熱DNA聚合酶六、反轉(zhuǎn)錄酶j七、末端轉(zhuǎn)移酶第四節(jié) 其他分子克隆工具酶一、依賴于DNA的RNA聚合酶二、連接酶三、T4多核苷酸激酶四、堿性磷酸酶五、核酸酶六、蛋白酶K七、瓊脂糖酶八、DNA結(jié)合蛋白九、其他酶第三章 目的基因的獲取與重組DNA技術(shù)第一節(jié) 化學(xué)合成法一、DNA化學(xué)合成的原理二、DNA化學(xué)合成的應(yīng)用第二節(jié) 基因文庫法一、基因組文庫二、cDNA文庫第三節(jié) 重組DNA技術(shù)一、外源DNA與載體的連接二、重組DNA與導(dǎo)入受體細(xì)胞的方法三、重組體的篩選第四章 PCR技術(shù)及其應(yīng)用第一節(jié) PCR技術(shù)的發(fā)展第二節(jié) PCR技術(shù)的原理和操作一、PCR的原理二、PCR的反應(yīng)體系三、PCR的反應(yīng)條件第三節(jié) 幾種重要的PCR技術(shù)一、反轉(zhuǎn)錄PCR二、反向PCR三、不對稱PCR四、原位PCR五、免疫PCR六、實(shí)時定量PCR七、PCR-單鏈構(gòu)象多態(tài)性八、限制性片段長度多態(tài)性PCR九、序列特異性寡核苷酸多態(tài)性PCR第四節(jié) PCR技術(shù)的應(yīng)用一、在遺傳病診斷和研究中的應(yīng)用二、在癌癥診斷和研究中的應(yīng)用三、在傳染病診斷和研究中的應(yīng)用四、在基因分型中的應(yīng)用五、在法醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用第五章 原核細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)第一節(jié) 目的基因的來源一、化學(xué)合成法二、基因組DNA三、cDNA文庫四、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)第二節(jié) 原核表達(dá)載體一、載體二、常用的原核表達(dá)載體第三節(jié) DNA分子的體外重組與篩選一、DNA分子的體外重組二、重組DNA分子導(dǎo)入宿主細(xì)胞三、轉(zhuǎn)化子的篩選和重組子的鑒定第四節(jié) 克隆基因在原核細(xì)胞中的表達(dá)及實(shí)現(xiàn)高效表達(dá)的基本策略一、克隆基因在原核細(xì)胞中的表達(dá)二、克隆基因在原核細(xì)胞中的表達(dá)形式三、實(shí)現(xiàn)原核細(xì)胞中高效表達(dá)的基本策略第六章 真核細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)第一節(jié) 哺乳動物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)一、哺乳動物基因表達(dá)載體的組成二、哺乳動物基因表達(dá)載體的類型三、哺乳動物基因表達(dá)的宿主細(xì)胞四、提高哺乳動物細(xì)胞基因表達(dá)效率的策略第二節(jié) 昆蟲細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)第三節(jié) 酵母表達(dá)系統(tǒng)一、酵母菌基因表達(dá)載體的組成元件二、酵母菌基因表達(dá)載體的類型三、表達(dá)外源基因的常用酵母宿主菌第七章 基因的表達(dá)和調(diào)控第一節(jié) 真核表達(dá)和調(diào)控一、真核生物表達(dá)系統(tǒng)二、真核生物中的表達(dá)調(diào)控第二節(jié) 原核表達(dá)和調(diào)控一、原核生物表達(dá)系統(tǒng)二、原核生物中的表達(dá)調(diào)控第三節(jié) 翻譯后的加工一、一級結(jié)構(gòu)的修飾二、高級結(jié)構(gòu)的修飾第八章 基因工程藥物的分離純化與鑒定第一節(jié) 基因工程藥物分離的原理一、蛋白質(zhì)分子形狀、大小和密度二、蛋白質(zhì)分子的酸堿性質(zhì)和等電點(diǎn)三、蛋白質(zhì)的溶解度四、蛋白質(zhì)分子表面的性質(zhì)五、蛋白質(zhì)的特異結(jié)合力六、反常性質(zhì)七、蛋白質(zhì)折疊與蛋白質(zhì)分子相互作用力第二節(jié) 基因工程藥物的分離純化一、目標(biāo)產(chǎn)物初步分離二、目標(biāo)產(chǎn)物精制純化第三節(jié) 基因工程藥物的鑒定一、理化性質(zhì)的鑒定二、蛋白質(zhì)純度檢查三、蛋白質(zhì)含量測定第二篇 DNA特殊技術(shù)與細(xì)胞因子第九章 DNA序列分析第一節(jié) 經(jīng)典的DNA序列分析原理及方法……第十章 基因芯片第十一章 DNA誘變第十二章 細(xì)胞因子第十三章 重組凝血因子和纖溶酶原激活物第十四章 造血生長因子和其他生長因子第十五章 多肽類藥物第三篇 其他基因工程藥物第十六章 基因工程抗體第十七章 基因工程疫苗第十八章 動物基因工程藥物第十九章 植物基因工程藥物第二十章 基因診斷第二十一章 基因治療與核酸類藥物第二十二章 基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)方法在藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用第二十三章 基因工程藥物質(zhì)量控制與安全性后記 我國基因工程藥學(xué)學(xué)科發(fā)展的戰(zhàn)略構(gòu)想中英文對照索引

章節(jié)摘錄

插圖：二、幾種基因工程藥物在臨床上的應(yīng)用情況在歐美市場上，對現(xiàn)有重組藥物進(jìn)行分子改造而開發(fā)的某些第二代基因藥物已經(jīng)上市，如重組新鈉素、胞內(nèi)多肽等。目前國內(nèi)市場上主要的國產(chǎn)重組細(xì)胞因子類藥物包括乙肝疫苗、IFN、IL-2、G-CSF、重組鏈激酶（rSK）、重組表皮生長因子（rEGF）等15種基因工程藥物。組織纖溶酶原激活劑（t-PA）、IL-3、重組人胰島素、尿激酶等十幾種多肽藥物正處于臨床Ⅱ期試驗(yàn)階段，單克隆抗體的研制已從實(shí)驗(yàn)階段進(jìn)入臨床階段。正在開發(fā)研究中的項(xiàng)目包括采用新的高效表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)重組凝乳酶等40多種基因工程新藥。近些年來，基因工程藥物在臨床上得到廣泛應(yīng)用。下面介紹基因工程藥物的臨床應(yīng)用動態(tài)，以適應(yīng)現(xiàn)代生物技術(shù)的發(fā)展。（一）干擾素（interferon，IFN）兩型IFN除有抑制腫瘤細(xì)胞生長作用及抗病毒作用外，尚有免疫調(diào)節(jié)作用，如激活自然殺傷細(xì)胞、單核一巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，加強(qiáng)淋巴細(xì)胞細(xì)胞毒作用，誘導(dǎo)MHCI類抗原表達(dá)增加等；Ⅱ型IFN免疫調(diào)節(jié)作用較I型IFN強(qiáng)，且能誘導(dǎo)單核細(xì)胞FC段的特異性受體（FCR）增多，使非病毒性細(xì)胞內(nèi)病原體生長受抑，還能使MHCⅡ類抗原表達(dá)增加。IFN抗腫瘤作用主要是通過延長各階段細(xì)胞周期以及數(shù)種IFN單獨(dú)或協(xié)同作用引起腫瘤細(xì)胞溶解，也可通過白細(xì)胞的細(xì)胞毒作用加強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的殺傷，通過抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒和補(bǔ)體加強(qiáng)腫瘤細(xì)胞溶解。

后記

戰(zhàn)略目標(biāo)瞄準(zhǔn)國際基因工程藥物學(xué)科的重點(diǎn)領(lǐng)域，分析我國的特點(diǎn)、優(yōu)勢和需求，把握基因工程藥物學(xué)科的發(fā)展趨勢，開展基礎(chǔ)研究，鼓勵源頭創(chuàng)新，促進(jìn)我國生物技術(shù)藥物學(xué)科的發(fā)展，力爭使更多的研究進(jìn)入世界科學(xué)研究的主流并在某些重要方面有所突破，造就一批具有國際競爭力的科研隊(duì)伍是生物藥物學(xué)科發(fā)展的戰(zhàn)略目標(biāo)。一、基因工程藥學(xué)學(xué)科支撐、資源、源頭創(chuàng)新和熱點(diǎn)（一）人類基因組計(jì)劃是理論和技術(shù)支撐2003年完成的人類基因組計(jì)劃使科學(xué)家擁有一張接近完整的人類基因組圖譜。之后，其他模式生物的基因組作圖和測序也陸續(xù)完成。人類基因組計(jì)劃的完成催生了一批相關(guān)研究領(lǐng)域，如結(jié)構(gòu)基因組學(xué)、功能基因組學(xué)、比較基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、表型組學(xué)和代謝組學(xué)等新興領(lǐng)域。這些新興領(lǐng)域已成為基因工程藥物學(xué)科基礎(chǔ)研究的重要理論和技術(shù)支撐。（二）生物信息學(xué)是重要資源生物信息學(xué)是基于人類基因組信息分析的需要而出現(xiàn)的一門與信息科學(xué)、數(shù)學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)等交叉的新興領(lǐng)域。它包括：人類基因組信息結(jié)構(gòu)復(fù)雜性；序列特別是非編碼區(qū)信息分析；基因組結(jié)構(gòu)與遺傳語言；大規(guī)?；虮磉_(dá)譜分析；基因表達(dá)的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控；蛋白質(zhì)相互作用的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系和特征；生物信息學(xué)中新理論、新方法和新技術(shù)。生物信息學(xué)和其他學(xué)科進(jìn)一步交叉、融合，發(fā)展形成了系統(tǒng)生物學(xué)，從分子、細(xì)胞、器官、個體、群體到生命系統(tǒng)的各個層次上生物信息數(shù)據(jù)庫。這將成為今后基因工程藥物學(xué)科研究的重要資源。（三）發(fā)育生物學(xué)提供源頭創(chuàng)新以模式生物如小鼠、斑馬魚、爪蟾、海膽、果蠅、美麗線蟲、擬南芥、水稻等為對象，發(fā)現(xiàn)新的與發(fā)育相關(guān)基因，闡明它們的表達(dá)、調(diào)控機(jī)制以及對細(xì)胞、組織和器官形成與分化的影響，從基因和細(xì)胞水平闡明如胚胎誘導(dǎo)作用、胚層的形成和分化、組織器官發(fā)育、配子發(fā)育和細(xì)胞極性運(yùn)動等的調(diào)控機(jī)制，從而設(shè)計(jì)出相應(yīng)的基因工程藥物，可以支持和提供源頭創(chuàng)新。（四）干細(xì)胞與iPS細(xì)胞提供新的治療途徑干細(xì)胞具有在體外大量增殖和分化為多種細(xì)胞的潛能，是研究細(xì)胞生物學(xué)基礎(chǔ)科學(xué)問題的理想模型，也可以為難治性疾病提供細(xì)胞來源。誘導(dǎo)性細(xì)胞重編程和iPS細(xì)胞（iPS細(xì)胞具有和胚胎干細(xì)胞類似的功能，卻繞開了胚胎干細(xì)胞研究一直面臨的倫理和法律等諸多障礙，成為干細(xì)胞），將為干細(xì)胞早日應(yīng)用于人類疾病治療提供新的治療途徑。（五）msRNA與藥物的新發(fā)現(xiàn)msRNA是近10年來分子生物學(xué)領(lǐng)域最突出的發(fā)現(xiàn)之一。msRNA可能有廣泛的生物功能，在高級真核生物體內(nèi)它對基因表達(dá)的調(diào)控作用可能和轉(zhuǎn)錄因子一樣重要，目前對具有調(diào)節(jié)功能的非編碼RNA分子的結(jié)構(gòu)特征、調(diào)控方式以及生物學(xué)功能研究正在進(jìn)行。

編輯推薦

《基因工程藥學(xué)》為普通高等教育“十一五”國家級規(guī)劃教材，供藥學(xué)、生物技術(shù)等專業(yè)用。

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