腫瘤分子靶向治療新進(jìn)展

內(nèi)容概要

《腫瘤分子靶向治療新進(jìn)展》共分三篇：第一篇概述篇，包括腫瘤分子靶向治療發(fā)展簡史、分類、分子生物學(xué)基礎(chǔ)、策略及展望5個章節(jié)，使讀者基本了解腫瘤分子靶向治療的背景、現(xiàn)狀和未來；第二篇機(jī)制篇，包括腫瘤分子靶向治療的基因機(jī)制、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制、酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制、腫瘤抗原機(jī)制、抗血管生成機(jī)制、細(xì)胞因子機(jī)制、內(nèi)分泌機(jī)制7個章節(jié)，使讀者進(jìn)一步了解腫瘤分子靶向治療的機(jī)理和機(jī)制，為臨床學(xué)習(xí)打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)；第三篇臨床篇，包括乳腺癌、肺癌、腎癌、淋巴瘤、胃癌、大腸癌、前列腺癌、原發(fā)性肝癌、頭頸部腫瘤的分子靶向治療9個章節(jié)，每章都遵循“流行病學(xué)特點(diǎn)→分子生物學(xué)特點(diǎn)→新進(jìn)展→展望”順序，層次分明，內(nèi)容豐富，重點(diǎn)介紹了目前已經(jīng)用于臨床的腫瘤分子靶向藥物。另外，為了方便臨床醫(yī)生查閱各種分子靶向藥物的機(jī)制及規(guī)范用法，特別收錄了腫瘤分子靶向治療臨床常見藥物英文說明書及中文對照。
《腫瘤分子靶向治療新進(jìn)展》科學(xué)性、實(shí)用性強(qiáng)，可以作為從事腫瘤臨床、藥學(xué)、醫(yī)療教學(xué)工作者和醫(yī)學(xué)院校大學(xué)高年級生、研究生等的參考用書。

作者簡介

高社干、馮笑山

書籍目錄

序前言第一篇 概述篇第一章 腫瘤分子靶向治療發(fā)展簡史第一節(jié) 前言第二節(jié) 腫瘤分子靶向治療發(fā)展簡史參考文獻(xiàn)第二章 腫瘤分子靶向治療分類第一節(jié) 前言第二節(jié) 腫瘤靶向治療器官水平分類第三節(jié) 腫瘤靶向治療分子水平分類第四節(jié) 分子靶向治療載體藥物技術(shù)進(jìn)展第五節(jié) 多靶點(diǎn)聯(lián)合阻斷的發(fā)展方向第六節(jié) 靶向治療尚需深入研究的問題第七節(jié) 結(jié)論參考文獻(xiàn)第三章 腫瘤分子靶向治療分子生物學(xué)基礎(chǔ)第一節(jié) 前言第二節(jié) 細(xì)胞周期調(diào)控與腫瘤第三節(jié) 生長因子與腫瘤第四節(jié) 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與腫瘤第五節(jié) 細(xì)胞凋亡與腫瘤參考文獻(xiàn)第四章 腫瘤分子靶向治療策略第一節(jié) 前言第二節(jié) 腫瘤信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制劑的治療策略第三節(jié) 抑制腫瘤血管及新生血管生成的治療策略第四節(jié) 單克隆抗體治療腫瘤策略第五節(jié) 針對腫瘤基因治療的治療策略參考文獻(xiàn)第五章 腫瘤分子靶向治療展望第一節(jié) 前言第二節(jié) 腫瘤分子靶向治療在各腫瘤中應(yīng)用展望參考文獻(xiàn)第二篇 機(jī)制篇第六章 腫瘤分子靶向治療的基因機(jī)制第一節(jié) 前言第二節(jié) 癌基因與靶向治療第三節(jié) 異常基因與腫瘤靶向治療參考文獻(xiàn)第七章 腫瘤分子靶向治療的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制第一節(jié) 前言第二節(jié) G蛋白與腫瘤靶向治療第三節(jié) 酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)第四節(jié) 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑參考文獻(xiàn)第八章 腫瘤分子靶向治療的酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制第一節(jié) 前言第二節(jié) 蛋白質(zhì)酪氨酸激酶與受體酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑第三節(jié) 針對EGFR酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的靶向治療第四節(jié) 針對VEGF酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的靶向治療參考文獻(xiàn)第九章 腫瘤分子靶向治療的腫瘤抗原機(jī)制第一節(jié) 前言第二節(jié) 腫瘤及腫瘤抗原第三節(jié) 針對腫瘤抗原的單抗藥物靶向治療腫瘤第四節(jié) 針對腫瘤抗原的腫瘤疫苗靶向治療腫瘤參考文獻(xiàn)第十章 腫瘤分子靶向治療的抗血管生成機(jī)制第一節(jié) 前言第二節(jié) 腫瘤組織血管生成的形式及機(jī)制第三節(jié) 腫瘤血管生成的主要信號通路第四節(jié) 抗血管生成研究現(xiàn)狀及存在問題第五節(jié) 抗血管生成靶向抑制劑參考文獻(xiàn)第十一章 腫瘤分子靶向治療的細(xì)胞因子機(jī)制第一節(jié) 前言第二節(jié) 細(xì)胞因子與腫瘤第三節(jié) 腫瘤免疫中重要的細(xì)胞因子及其作用機(jī)制第四節(jié) 細(xì)胞因子的靶向治療策略參考文獻(xiàn)第十二章 腫瘤分子靶向治療的內(nèi)分泌機(jī)制第一節(jié) 前言第二節(jié) 乳腺癌的內(nèi)分泌治療機(jī)制第三節(jié) 前列腺癌的內(nèi)分泌治療機(jī)制第四節(jié) 其他腫瘤的內(nèi)分泌治療機(jī)制參考文獻(xiàn)第三篇 臨床篇第十三章 乳腺癌分子靶向治療第一節(jié) 乳腺癌的流行病學(xué)特點(diǎn)第二節(jié) 乳腺癌的分子生物學(xué)特點(diǎn)第三節(jié) 乳腺癌分子靶向治療的新進(jìn)展第四節(jié) 乳腺癌分子靶向治療的展望參考文獻(xiàn)第十四章 肺癌分子靶向治療第一節(jié) 肺癌的流行病學(xué)特點(diǎn)第二節(jié) 肺癌的分子生物學(xué)特點(diǎn)第三節(jié) 肺癌分子靶向治療的新進(jìn)展第四節(jié) 肺癌分子靶向治療的展望參考文獻(xiàn)第十五章 腎癌分子靶向治療第一節(jié) 腎癌的流行病學(xué)特征第二節(jié) 腎癌的分子生物學(xué)特點(diǎn)第三節(jié) 腎癌分子靶向治療的新進(jìn)展第四節(jié) 腎癌分子靶向治療的展望參考文獻(xiàn)第十六章 淋巴瘤分子靶向治療第一節(jié) 淋巴瘤的流行病學(xué)特點(diǎn)第二節(jié) 淋巴瘤的分子生物學(xué)特點(diǎn)第三節(jié) 淋巴瘤分子靶向治療的新進(jìn)展第四節(jié) 淋巴瘤分子靶向治療的展望參考文獻(xiàn)第十七章 胃癌分子靶向治療第一節(jié) 胃癌的流行病學(xué)特點(diǎn)第二節(jié) 胃癌的分子生物學(xué)特點(diǎn)第三節(jié) 胃癌分子靶向治療的新進(jìn)展第四節(jié) 展望參考文獻(xiàn)第十八章 大腸癌靶向治療第一節(jié) 大腸癌的流行病學(xué)特點(diǎn)第二節(jié) 大腸癌的分子生物學(xué)特點(diǎn)第三節(jié) 大腸癌分子靶向治療的新進(jìn)展第四節(jié) 大腸癌分子靶向治療的展望參考文獻(xiàn)第十九章 前列腺癌分子靶向治療第一節(jié) 前列腺癌的流行病學(xué)特點(diǎn)第二節(jié) 前列腺癌的分子生物學(xué)特點(diǎn)第三節(jié) 前列腺癌分子靶向治療的新進(jìn)展第四節(jié) 前列腺癌分子靶向治療的展望參考文獻(xiàn)第二十章 原發(fā)性肝癌分子靶向治療第一節(jié) 原發(fā)性肝癌的流行病學(xué)特點(diǎn)第二節(jié) 原發(fā)性肝癌的分子生物學(xué)特點(diǎn)第三節(jié) 原發(fā)性肝癌分子靶向治療的新進(jìn)展第四節(jié) 原發(fā)性肝癌分子靶向治療的展望參考文獻(xiàn)第二十一章 頭頸部腫瘤分子靶向治療第一節(jié) 頭頸部腫瘤的流行病學(xué)特點(diǎn)第二節(jié) 頭頸部腫瘤的分子生物學(xué)特點(diǎn)第三節(jié) 頭頸部腫瘤分子靶向治療的新進(jìn)展第四節(jié) 頭頸部腫瘤分子靶向治療的展望參考文獻(xiàn)附錄 腫瘤分子靶向治療臨床常見藥物英文說明書及中文對照

章節(jié)摘錄

第一章  腫瘤分子靶向治療發(fā)展簡史 第一節(jié)  前  言 腫瘤傳統(tǒng)的治療方法包括化療、放療和手術(shù)?；熀头暖熃o許多腫瘤患者帶來療效的同時，不可避免地帶來一些毒副作用。腫瘤化療法開始于20 世紀(jì)40 年代，當(dāng)時的藥物主要是抗葉酸劑和氮芥類藥物。在50 年代通過動物實(shí)驗(yàn)初步篩選出5-氟尿嘧啶、絲裂霉素、環(huán)磷酰胺等化療藥物，經(jīng)過幾十年的發(fā)展，逐漸研制出蒽環(huán)類（阿霉素、表柔比星）及鉑類（順鉑、卡鉑等）等化療藥物，取得了較好的治療效果，但這些都是細(xì)胞毒性藥物，不可避免產(chǎn)生毒副作用。雖然后來相繼研制出一些新藥，如紫杉醇（商品名：泰素）、多西他賽（商品名：泰索帝）、開普拓、草酸鉑等，仍舊是細(xì)胞毒性藥物，對腫瘤細(xì)胞沒有選擇性?；熕幬镫m然不斷推陳出新，但化療耐藥性仍舊沒有解決。隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，醫(yī)務(wù)工作者認(rèn)識到化療耐藥是由于多藥耐藥基因的存在。聯(lián)合化療和綜合治療的研究，使腫瘤的療效取得較大的提高，但是仍然難以避免腫瘤的耐藥和復(fù)發(fā)。另外化療主要作用于增殖較快的細(xì)胞，除了腫瘤細(xì)胞快速增殖外，體內(nèi)許多正常細(xì)胞也具有較快的增殖能力。例如：① 骨髓造血細(xì)胞，由于自我更新較快，較易成為化療藥物作用的對象，造成白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)下降。② 毛囊細(xì)胞及體內(nèi)消化道黏膜細(xì)胞更新也很快，化療后出現(xiàn)脫發(fā)、惡心、嘔吐等。③ 生殖細(xì)胞也會受到化療藥物的攻擊。多年的化療使醫(yī)務(wù)工作者認(rèn)識到化療缺乏特異性，對身體的正常細(xì)胞產(chǎn)生很多毒性損傷，細(xì)胞毒性藥物對長期生存患者還可能引起一系列毒性作用，如繼發(fā)造血系統(tǒng)疾病、脫發(fā)、心臟毒性、肝腎毒性等。多年來，從事于臨床與基礎(chǔ)研究的科研人員致力于減少化療藥物的毒副作用，針對具有腫瘤特異性的藥物和方法進(jìn)行研究。 隨著對腫瘤治療的認(rèn)識越來越深刻，科研人員把快速發(fā)展的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用到腫瘤治療的領(lǐng)域，取得了很好的治療效果。使腫瘤治療的方式從單純依賴細(xì)胞毒性化療藥物的應(yīng)用，逐漸向聯(lián)合或者單獨(dú)應(yīng)用腫瘤靶向治療過渡。靶向治療的定義，通俗地講就是把藥物針對性地作用于腫瘤細(xì)胞，而對機(jī)體的正常組織不產(chǎn)生負(fù)面影響。目前針對靶向治療的研究大致分為三個層面：第一層面就是針對器官的靶向治療，使藥物作用于某個特定器官的腫瘤； 第二層面是針對細(xì)胞的靶向治療研究，就是藥物通過外周血管進(jìn)入機(jī)體后，選擇性地與特定的腫瘤細(xì)胞結(jié)合，從而阻止腫瘤的生長，該方法被稱為“導(dǎo)彈療法”，主要利用腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞在生物學(xué)特性上的差異，研制出具有高選擇性的藥物，準(zhǔn)確地結(jié)合到腫瘤細(xì)胞上，使其凋亡； 第三層面就是目前研究非常熱的分子靶向治療，該種方法在腫瘤的靶向研究領(lǐng)域取得了很大的突破，主要針對腫瘤細(xì)胞內(nèi)部某個蛋白質(zhì)家族的分子片段，或者某個核苷酸的片段，或者某個基因產(chǎn)物進(jìn)行治療，從而達(dá)到消滅腫瘤細(xì)胞的作用。 第二節(jié)  腫瘤分子靶向治療發(fā)展簡史 分子靶向治療是以腫瘤細(xì)胞的標(biāo)志性分子為靶點(diǎn)，研制出有效的阻斷劑，有效干預(yù)細(xì)胞發(fā)生癌變的環(huán)節(jié)，如細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、原癌基因和抑癌基因、細(xì)胞因子及受體、抗腫瘤血管形成、自殺基因等，從分子水平來逆轉(zhuǎn)這種細(xì)胞惡性生物學(xué)行為的出現(xiàn)，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長，這種治療是一種區(qū)別于傳統(tǒng)放化療的生物治療模式。分子靶向治療是靶向治療中特異性最高的治療方法，避免了一般化療藥物的無選擇性不良反應(yīng)和耐藥性，具有良好的發(fā)展前景。 分子靶向治療的策略離不開腫瘤的發(fā)生發(fā)展轉(zhuǎn)移等各個階段，腫瘤的形成和發(fā)展離不開其生存的微環(huán)境。分子靶向治療的靶點(diǎn)可以是腫瘤細(xì)胞本身、供應(yīng)腫瘤的血管及其生存的微環(huán)境。靶向治療可以通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖、干擾細(xì)胞周期進(jìn)程、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等途徑達(dá)到治愈腫瘤的目的。腫瘤的生長因子受體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、細(xì)胞周期蛋白、細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)因子、蛋白水解酶、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等都可以作為腫瘤治療的靶點(diǎn)。 20 世紀(jì)80 年代以來，生物學(xué)基礎(chǔ)研究和計(jì)算機(jī)技術(shù)的快速發(fā)展，使分子靶向治療的研究取得了較大的成果。例如，計(jì)算機(jī)控制的生產(chǎn)和純化工藝、DNA 重組技術(shù)的發(fā)展、基因芯片技術(shù)的應(yīng)用及免疫學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)的發(fā)展等。特別是2000 年以來人類基因組計(jì)劃的完成，隨之衍生的基因組學(xué)技術(shù)、蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)、生物信息學(xué)技術(shù)和生物芯片技術(shù)的發(fā)展，計(jì)算機(jī)虛擬篩選、組合化學(xué)、高通量篩選技術(shù)的應(yīng)用，都加速了分子靶向治療新藥的研究進(jìn)程。分子靶向治療的研究主要方向有4 個方面：阻斷表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）信號通道的靶向研究； 阻斷血管內(nèi)皮生長因子通道的靶向研究； 基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）抑制劑； 選擇性環(huán)加氧酶-2 （cyclooxygenase-2，COX-2）抑制劑。針對EGFR 及VEGF兩個靶點(diǎn)，已經(jīng)研制出多種藥物應(yīng)用于臨床，取得了良好的療效。 1997 年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)利妥昔單抗（Rituximab，商品名：美羅華，Mabthera）用于治療某些低度惡性淋巴瘤，真正揭開了腫瘤分子靶向治療的序幕。它是針對CD20 抗原的人鼠嵌合型單克隆抗體（monoclonal antibody，mAb），非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者體內(nèi)B 細(xì)胞膜上存在大量的CD20 抗原，該單抗進(jìn)入體內(nèi)后特異性結(jié)合到具有CD20 抗原的B 細(xì)胞，經(jīng)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（anti-dody-deperdont cell-mediated cytotoxicity，ADCC）作用及補(bǔ)體依賴細(xì)胞毒性（CDC）作用使其溶解，從而殺死淋巴瘤細(xì)胞。被批準(zhǔn)用于某些復(fù)發(fā)、難治、CD20 陽性的B 細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤、侵襲性非霍奇金淋巴瘤、彌漫性大B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）、聯(lián)合短程化療可作為濾泡性非霍奇金淋巴瘤的一線治療方案。 自1997 年以來，美國FDA 批準(zhǔn)已用于臨床的腫瘤分子靶向制劑已有十?dāng)?shù)種，并取得了極好的臨床治療效果。曲妥珠單抗（Trastuzumab，商品名：赫賽汀，Herceptin）是一種重組人源化IgG1 單克隆抗體，是第一個針對癌基因人體表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）陽性乳腺癌轉(zhuǎn)移患者的靶向治療藥物。于1998 年9 月被美國FDA 批準(zhǔn)上市，用于治療HER-2 陽性的乳腺癌患者。 2002 年進(jìn)入我國市場。 吉妥珠單抗（Gemtuzumab，Mylotarg）是針對CD33 單抗作為治療靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的靶向藥物。該藥物是把植物毒素刺孢霉素與重組人源化抗CD33 Ig4 抗體偶聯(lián)在一起，用于治療急性髓性白血?。ˋML），該患者80 % 白血病細(xì)胞上具有CD33 抗原，該藥物進(jìn)入體內(nèi)后特異性結(jié)合到具有CD33 抗原的白血病細(xì)胞上，該復(fù)合物被靶細(xì)胞胞飲進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，刺孢霉素從復(fù)合物中水解游離后，結(jié)合到細(xì)胞DNA 上，使其雙螺旋斷裂，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。2000 年5 月美國FDA 批準(zhǔn)用于臨床治療急性髓性白血病。適用于CD33 陽性、年齡大于60 歲，已經(jīng)不易接受細(xì)胞毒藥物治療的首次復(fù)發(fā)急性髓細(xì)胞白血病患者。 CD52 抗原廣泛分布于正常的T 淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞及T 淋巴細(xì)胞瘤細(xì)胞表面，在慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）細(xì)胞表面尤為豐富。針對該抗原設(shè)計(jì)了阿來珠單抗（Alemtuzumab，商品名：Campath），2001 年5 月美國FDA 批準(zhǔn)應(yīng)用于難治性慢性淋巴性白血病的治療及對烷化劑和氟達(dá)拉濱耐藥的進(jìn)展期慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）。此外，已進(jìn)行的臨床研究還包括非霍奇金淋巴瘤、B 淋巴細(xì)胞惡性腫瘤及T 淋巴細(xì)胞惡性腫瘤，多發(fā)性硬化癥及其他自身免疫性疾病、實(shí)體器官移植及骨髓移植后移植物抗宿主反應(yīng)。同期獲得美國FDA 審批的還有甲磺酸伊馬替尼（商品名：格列衛(wèi)，Glivec），批準(zhǔn)用于治療各期慢性髓性白血病。隨后發(fā)現(xiàn)該藥還能抑制干細(xì)胞生長因子受體c-kit 和血小板衍生生長因子受體酪氨酸激酶活性而治療胃腸道間質(zhì)瘤，2002 年美國FDA 批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移或不可切除的胃腸道間質(zhì)瘤。 替伊莫單抗（Ibritumomab，Zevalin）是針對CD20 抗原研制的靶向藥物，把鼠源性CD20 單抗與放射性同位素90Y 結(jié)合在一起，形成放射免疫偶聯(lián)物。在2002 年被美國FDA 批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)或難治性低度惡性的濾泡性或轉(zhuǎn)化型B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）。對Rituximab 耐藥的難治性濾泡型非霍奇金淋巴瘤患者，本品已被批準(zhǔn)用于作為Rituxan 治療方案的一部分。 托西莫單抗（Tositumomab，Bexxar）也是一種用來治療非霍奇金淋巴瘤的單克隆抗體，治療靶點(diǎn)仍舊是CD20 抗原，攜帶的治療物質(zhì)是I131，I131 具有放射性，可以殺死腫瘤細(xì)胞。2003 年被美國FDA 批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性和難治性濾泡型和低分化、變異型非霍奇金淋巴瘤。 EGFR 家族是近年來研究較為成熟的靶點(diǎn)。在臨床治療中收到了較好的療效。吉非替尼（Gefitinib，商品名：易瑞沙，Iressa）是EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），通過結(jié)合到EGFR 胞內(nèi)酪氨酸激酶催化區(qū)域Mg-ATP 結(jié)合位點(diǎn)，抑制下游蛋白的磷酸化而阻斷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。2003 年5 月美國FDA 批準(zhǔn)用于治療化療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），研究表明對乳腺癌、頭頸部鱗癌等有效。另一個酪氨酸激酶抑制劑埃羅替尼（Erlotinib，商品名：特羅凱，Tarceva）2004 年11 月獲美國FDA 批準(zhǔn)用于標(biāo)準(zhǔn)治療方案無效的晚期非小細(xì)胞肺癌的二線、三線用藥。 2004 年2 月首個血管生成抑制劑貝伐單抗（Bevacizumab，商品名：阿瓦斯汀，Avastin）獲美國FDA 批準(zhǔn)用于聯(lián)合以5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療方案一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。其已在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、乳腺癌以及非小細(xì)胞肺癌的治療中獲得了很大成功。 美國東部腫瘤治療協(xié)作組已將貝伐單抗聯(lián)合PC （紫杉醇及順鉑）化療方案作為其晚期非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)的參考方案，美國FDA 已經(jīng)批準(zhǔn)貝伐單抗聯(lián)合PC 作為晚期非小細(xì)胞肺癌及聯(lián)合5-Fu /LV 治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療方案。同期獲批的針對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的另一靶向藥物為西妥昔單抗（Cetuximab，商品名：愛必妥，Erbitux），是針對EGFR 細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域設(shè)計(jì)的IgG1 單克隆抗體類，2006 年7 月，愛必妥在中國成功上市。帕尼單抗（Panitumumab）是另一治療晚期結(jié)直腸癌靶向藥物，2005 年7 月，Panitumumab 獲得美國FDA 快速通道審批資格，用于治療化療失敗后轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。 甲磺酸索拉非尼（Sorafenib tosylate，商品名：多美吉，Nexavar），是由拜耳與Onyx 公司聯(lián)合開發(fā)的用于治療晚期腎細(xì)胞癌（RCC）的藥物，于2005 年12 月20 日被美國FDA 正式批準(zhǔn)上市。 該藥物以多個靶點(diǎn)為作用對象，既能抑制Raf 激酶，也能抑制2 型血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial yrowtr factor receptor type-2，VEGFR-2）、VEGFR-3 、血小板源性生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）、干細(xì)胞因子（c-Kit）受體等，因此被稱為多靶點(diǎn)抑制劑。Sorafenib 具有顯著的抗腎細(xì)胞癌活性，2006 年獲準(zhǔn)在中國上市。 泰欣生（尼妥珠單抗，Nimotuzumab），是全球第一個以EGFR 為靶點(diǎn)的單抗藥物，也是我國正式上市的第一個人源化單克隆抗體藥物。2004 年，泰欣生獲得美國FDA 和歐盟藥物評審組織（EMEA）雙批準(zhǔn)，獲得治療惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的孤兒藥資格，準(zhǔn)予進(jìn)行臨床研究。2008 年4 月，泰欣生再次獲得EMEA 孤兒藥資格，準(zhǔn)予進(jìn)行胰腺癌的臨床研究。2008 年6 月28 日在我國正式上市。本品與放療聯(lián)合適用于治療EGFR陽性表達(dá)的Ⅲ 、Ⅳ 期鼻咽癌。 隨著分子靶向治療方法在臨床治療中取得的顯著效果，一些新的分子靶向藥物逐漸獲得美國FDA 批準(zhǔn)上市。 2006 年，又一新的TKI 舒尼替尼（Sunitinib，商品名：索坦，Sutent）獲準(zhǔn)美國FDA 審批上市，用于腎細(xì)胞癌、胃腸道間質(zhì)瘤、晚期肺癌、直腸癌的治療。在晚期或是轉(zhuǎn)移性乳腺癌的患者，在2007 年分子靶向治療方面有了新的突破，2007年3 月13 日拉帕替尼由美國FDA 核準(zhǔn)上市。2008 年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NC-CN）指南將拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱作為推薦方案用于治療HER-2 陽性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。 近年對新分子靶點(diǎn)的藥物研制正在進(jìn)行，如以環(huán)氧化酶-2 （COX-2）作為靶點(diǎn)的藥物，有塞來昔布（Celecoxib）和羅非昔布（Rofecoxib）； MMP 抑制劑，如馬立馬司他（Marmiastat，BB-2516）； 泛素-蛋白酶體抑制劑，如硼替佐米（Bortezomib）； 我國研制的重組人血管內(nèi)皮抑素注射液恩度（Endostar），近年已經(jīng)應(yīng)用到臨床，取得了一些治療效果。 參考文獻(xiàn) Anderson D R，Grillo-Ló pez A，Varns C，et al.Targeted anti-cancer therapy using rituximab，a chimaeric anti-CD20antibody （IDEC-C2 B8）in the treatment of non-Hodgkin's B-cell lymphoma ［ J］.Biochem Soc Trans，1997，25 （2）：705-708.Boughattas N A，Lé vi F，F(xiàn)ournier C，et al.Circadian rhythm in toxicities and tissue uptake of 1，2-diamminocyclo-hexane （trans-1）oxalatoplatinum （II）in mice ［ J］.Cancer Res，1989，49 （12）：3362-3368.Extra J M，Rousseau F，Culine S，et al.New cytotoxic drugs in clinical development ［ J］.Nouv Rev Fr Hematal，1991，33 （6）：451-456.Furuta T，Yokokura T.Effect of administration schedules on the antitumor activity of CP T-11，a camptothecin deriva-tive ［J］.Gan To Kagaku Ryoho，1990，17 （1）：121-130.Helson C，Helson L，Krakoff I H.Cancer chemother rep.clinical trials of cis-diamminedichloroplatinum （NSC-119875）［J］.Lippman A J，1973，57 （2）：191-200.Ling Y，Yang Y，Lu N，et al.Endostar，a novel recombinant human endostatin，exerts antiangiogenic effect via bloc-king VEGF-induced tyrosine phosphorylation of KDR/Flk-1 of endothelial cells ［J］.Biochem Biophys Res Com-mun，2007，361 （1）：79-84.McNeil C.Herceptin raises its sights beyond advanced breast cancer ［ J］.Natl Cancer Inst，1998，90 （12）：882-883.M ogavero S，Minerva P.Preliminary study with adriamycin in the treatment of acute leukemia in childhood ［ J］.Cancer Treatment，1971，123 （48）：2011-2023.Tong Y，Zhong K，Tian H，et al.Characterization of a onoPEG20000-Endostar ［ J］.Int.Biol Macromol，2010，46 （3）：331-336. 第二章  腫瘤分子靶向治療分類 第一節(jié)  前  言 隨著生物技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的快速發(fā)展和從細(xì)胞分子水平對發(fā)病機(jī)制的深入認(rèn)識，腫瘤生物治療已進(jìn)入了一個全新的時代。腫瘤分子靶向治療是利用具有一定特異性的載體，將藥物或其他殺傷腫瘤細(xì)胞的活性物質(zhì)選擇性地運(yùn)送到腫瘤部位，把治療作用或藥物效應(yīng)盡量限定在特定的靶細(xì)胞、組織或器官內(nèi)，而不影響正常細(xì)胞、組織或器官的功能，從而提高療效、減少毒副作用的一種方法。 什么是靶向治療？ 通俗地講，就是有針對性的瞄準(zhǔn)一個靶位，在腫瘤分子治療方面指的就是針對某種癌細(xì)胞，或者是針對癌細(xì)胞的某一個蛋白質(zhì)、某一個分子進(jìn)行治療。 它分為三個層次，第一層次是針對某個器官，如某種藥物只對某個器官的腫瘤有效，這個叫器官靶向； 第二層次叫細(xì)胞靶向，顧名思義，指的是只針對某種類別的腫瘤細(xì)胞，藥物進(jìn)入體內(nèi)后可選擇性地與這類細(xì)胞特異性地結(jié)合，從而引起細(xì)胞凋亡； 第三層次是分子靶向，它指的是針對腫瘤細(xì)胞里面的某一個蛋白質(zhì)家族的某部分分子，或者是指一個核苷酸的片段，或者一個基因產(chǎn)物進(jìn)行治療。分子靶向治療是目前腫瘤治療的一個“閃光點(diǎn)”，憑著它的特異性和有效性，已取得很大成功，是目前國內(nèi)外治療的“熱點(diǎn)” 。 傳統(tǒng)化療可以理解為“槍打出頭鳥”，主要是針對生長快速的腫瘤細(xì)胞?？墒浅四[瘤細(xì)胞外，正常人體內(nèi)的某些正常細(xì)胞生長繁殖也較快。例如：① 血液細(xì)胞，由于自我更新活躍，也成為化療藥物打擊的對象，所以化療后會出現(xiàn)白細(xì)胞降低、血小板下降、貧血等。② 毛囊細(xì)胞、黏膜的細(xì)胞更新也很快，所以化療后出現(xiàn)的脫發(fā)、惡心、嘔吐等，就是毛囊細(xì)胞、黏膜細(xì)胞受化療藥物的攻擊而引起的。③ 肝臟細(xì)胞，被稱為體液化工廠，要代謝很多藥物。因此化療后也會造成嚴(yán)重的肝功損害。④ 生殖細(xì)胞，像精子、卵子這些細(xì)胞也會受到化療藥物的攻擊。因此，化療藥物在針對體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的同時，不可避免的會對體內(nèi)生長旺盛的正常細(xì)胞造成不同程度的損害。這樣，腫瘤細(xì)胞滅亡的同時會造成體內(nèi)很多細(xì)胞的“陪葬”，長此以往只會造成“兩敗俱傷” 。然而，隨著機(jī)體免疫力被'垮，腫瘤細(xì)胞勢必“抬頭”，所以，化療的盲目性不利于腫瘤的長期治療，不是真正意義上的靶向治療。同樣，如所謂的靶向化療、靶向放療、靶向手術(shù)、氬氦靶向及射頻靶向等器官靶向治療，不可避免地也存在對正常組織有較大損傷或治療不徹底的問題。 細(xì)胞靶向治療又稱為“導(dǎo)彈治療”，它主要利用腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞在生物學(xué)特性上的不同，具有高選擇性，能穩(wěn)、準(zhǔn)、狠地打擊腫瘤細(xì)胞。rAAV-BA46/HER-2-DC/CTL 治療乳腺癌就是一例很好的細(xì)胞靶向治療的例子。BA46 幾乎在所有的乳腺癌體細(xì)胞上表達(dá)，而且表達(dá)在細(xì)胞膜上，而在乳腺以外的正常組織內(nèi)不表達(dá)或少量表達(dá)，以BA46 抗原肽免疫轉(zhuǎn)基因鼠，可在轉(zhuǎn)基因鼠身上誘導(dǎo)出特異的細(xì)胞免疫……

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