基于模仿創(chuàng)新的小分子藥物發(fā)明

內(nèi)容概要

　　從模仿中創(chuàng)新是人類新藥發(fā)明史上代價最小、風(fēng)險最低、最流行、而且最成功的方法之一?！痘谀７聞?chuàng)新的小分子藥物發(fā)明》以藥物先導(dǎo)化合物為核心，通過探討藥物先導(dǎo)化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)的模仿、修飾和改良，進(jìn)而揭示現(xiàn)代新藥研發(fā)過程中模仿創(chuàng)新的成功秘訣。全書共有21章，分別探討20類不同藥物的模仿創(chuàng)新方法，內(nèi)容基本覆蓋了現(xiàn)代醫(yī)藥領(lǐng)域中的主要類別，包括心腦血管藥物、鎮(zhèn)痛消炎藥、鎮(zhèn)痛藥，抗高血壓藥，腸胃病藥物，糖尿病藥物、抗過敏類藥物，抗炎藥鎮(zhèn)痛藥、抗風(fēng)濕藥、抗菌藥等。每章內(nèi)容基本由以下幾個部分內(nèi)容組成：先導(dǎo)化合物的導(dǎo)出、通過模仿先導(dǎo)化合物而獲得成功的藥物、已上市藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)分析、候選藥物簡介。全書大量采用化學(xué)結(jié)構(gòu)圖解和表格歸類，內(nèi)容精簡，信息量大，有利于讀者快速了解和掌握新藥研發(fā)的模仿創(chuàng)新基本原理和方法。

作者簡介

　　陳清奇，男，中國旅美化學(xué)家和藥學(xué)家，現(xiàn)任美國Med
Koo生物醫(yī)藥科研公司總裁，同時兼職華南師范大學(xué)和湘南學(xué)院客座教授、美國數(shù)家生物制藥公司的技術(shù)顧問。研究領(lǐng)域?yàn)樗幬锘瘜W(xué)、醫(yī)學(xué)體外診斷技術(shù)。研究方向?yàn)榘邢蚩拱┬滤幯邪l(fā)、藥物合成工藝、體外快速診斷新技術(shù)。陳清奇1979年高中畢業(yè)于湖南安仁一中，1982年畢業(yè)于郴州師專（現(xiàn)名湘南學(xué)院），1989年獲延邊大學(xué)碩士學(xué)位，1993年獲北京大學(xué)理學(xué)博士學(xué)位。1993～2000年先后在奧地利Johannes-Kepler
University of Linz、美國The University of Nevada Reno、加拿大The
University of British
Columbia從事博士后科研工作。自2000年起，先后在美國5家國際知名生物制藥公司從事抗癌新藥研究、藥物合成工藝開發(fā)、靶向藥物傳輸新技術(shù)、醫(yī)學(xué)體外診斷技術(shù)等研發(fā)工作。歷任高級科學(xué)家、課題組長、研究室主任、科技副總裁和總裁等職務(wù)。陳清奇曾于1999年入選中國科學(xué)院“百人計劃”藥物化學(xué)專業(yè)教授和博導(dǎo)，2009年入選中山大學(xué)“百人計劃”，任藥學(xué)院教授和博導(dǎo)，2010年入選江蘇省張家港市首批“海歸領(lǐng)軍人才計劃”，2011年獲“中國科技創(chuàng)業(yè)計劃”大賽二等獎。陳清奇主要業(yè)績包括：①在美國成功創(chuàng)辦了2家高科技生物醫(yī)藥相關(guān)企業(yè)；②參與研發(fā)的新藥中，已有3種被美國FDA和全球主要國家批準(zhǔn)上市，另外主持研發(fā)的新藥中，有多種已獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段和臨床前試驗(yàn)階段；③參與或負(fù)責(zé)研發(fā)的醫(yī)學(xué)體外診斷試劑產(chǎn)品中，已有2個系列十多個產(chǎn)品在美國獲準(zhǔn)上市；④到目前為止編寫和出版了總字?jǐn)?shù)超過700萬的7部藥學(xué)著作；⑤已發(fā)表了近90篇研究論文和提交了近20項發(fā)明專利申請；⑥擁有多項與生物醫(yī)藥相關(guān)的高科技成果，可很快產(chǎn)業(yè)化，有望創(chuàng)造良好的社會和經(jīng)濟(jì)價值。

書籍目錄

前言
本書使用說明
1 拉唑類質(zhì)子泵抑制劑
　1.1 質(zhì)子泵抑制劑首創(chuàng)藥物：奧美拉唑
　1.2 拉唑類Me-Too藥物
　1.3 拉唑類Me-Too候選藥物
2 苯甲酸、苯乙酸、苯丙酸類鎮(zhèn)痛抗炎藥
　2.1 苯甲酸類鎮(zhèn)痛抗炎藥
　2.2 苯乙酸類鎮(zhèn)痛抗炎藥
　2.3 苯丙酸類鎮(zhèn)痛抗炎藥物
3 東茛菪堿類抗膽堿藥物
　3.1 首個東莨菪堿Me-Too藥物：溴甲基東莨菪堿
　3.2 東莨菪堿類Me-Too藥物
　3.3 東莨菪堿類Me-Too候選藥物
4 噻唑烷二酮類降糖藥
　4.1 噻唑烷二酮類首創(chuàng)藥物：曲格列酮
　4.2 模仿成功的噻唑烷二酮類Me-Too藥物
　4.3 噻唑烷二酮類Me-Too候選藥物
5 司瓊類止吐藥物
　5.1 司瓊類首創(chuàng)藥物：昂丹司瓊
　5.2 模仿成功的司瓊類Me-Too藥物
　5.3 司瓊類Me-Too藥物
　5.4 司瓊類Me-Too候選藥物
6 磺脲類降血糖藥物
　6.1 磺脲類首創(chuàng)藥物：氨磺丁脲
　6.2 磺脲類Me-Too藥物
　6.3 磺脲類Me-Too候選藥物
7 唑嗪類降壓藥
　7.1 唑嗪類首創(chuàng)藥物：哌唑嗪
　7.2 模仿成功的唑嗪類Me-Too藥物
　7.3 唑嗪類Me-Too藥物
　7.4 唑嗪類Me-Too候選藥物
8 二氫吡啶類降壓藥
　8.1 二氫毗啶類首創(chuàng)藥物：硝苯地平
　8.2 二氫吡啶類Me-Too藥物
　8.3 二氫吡啶類Me-Too候選藥物
9 普利類降壓藥
　9.1 普利類首創(chuàng)藥物：卡托普利
　9.2 普利類Me-Too藥物
　9.3 普利類Me-Too候選藥物
10 沙坦類降壓藥
　10.1 沙坦類創(chuàng)新藥物：氯沙坦
　10.2 沙坦類Me-Too藥物
　10.3 沙坦類Me-Too候選藥物
11 他汀類調(diào)脂藥
　11.1 他汀類首創(chuàng)藥物：洛伐他汀
　11.2 他汀類Me-Too藥物
　11.3 他汀類Me-Too候選藥物
12 貝特類降脂藥
　12.1 貝特類首創(chuàng)藥物：氯貝特
　12.2 貝特類Me-Too藥物
　12.3 貝特類Me-Too候選藥物
13 四環(huán)素類抗生素
　13.1 四環(huán)素類首創(chuàng)藥物：土霉素
　13.2 四環(huán)素類Me-Too藥物
　13.3 四環(huán)素類Me-Too候選藥物
14 內(nèi)酰胺類抗生素
　14.1 青霉素類抗生素
　14.2 B-內(nèi)酰胺酶抑制劑類Me-Too藥物
　……
15 喹諾酮類抗菌藥
16 康唑類抗真菌藥
17 昔康類抗炎藥
18 昔布類抗炎藥
19 二膦酸類抗骨病藥
20 曲普坦類止痛藥
21 苯二氮類抗焦慮藥
22 藥物結(jié)構(gòu)修飾中常用的化學(xué)試劑

章節(jié)摘錄

版權(quán)頁：   插圖：   11 他汀類調(diào)脂藥 “他汀類”調(diào)脂藥是近年全球最為熱銷的藥物類別之一。他汀類藥物具有療效確切、安全可靠、副作用少等特點(diǎn)。國內(nèi)最常見的他汀類藥物有5種：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀。從來源上分，他汀類藥物可分為天然化合物（如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀）和完全人工合成化合物（如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、羅伐他汀、匹伐他?。?。 他汀類藥物（statins）屬于羥甲基戊二酰輔酶A還原酶（3-hydroxy- 3-methyl-glutaryl-CoAreductase，HMG-CoA）抑制劑，此類藥物通過競爭性方式抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶（HMG-CoA）還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，促使血清膽固醇清除。他汀類藥物除具有降低體內(nèi)膽固醇水平和調(diào)節(jié)血脂作用外，還可改善血管內(nèi)皮功能，延緩動脈粥樣硬化程度、抗炎、保護(hù)神經(jīng)和抗血栓等。 世界上第一個上市的他汀類藥物是美國Merck公司1987年研發(fā)的洛伐他汀。20世紀(jì)80年代末上市的他汀類藥物還有1988年在瑞典上市的辛伐他汀，1989年在日本上市的普伐他汀。目前全球已陸續(xù)開發(fā)上市的他汀類藥物已有10余種（參見本章11.2）。 11.1 他汀類首創(chuàng)藥物：洛伐他汀 洛伐他汀（Lovastatin）是一種天然產(chǎn)物，常見的食物如蠔蘑（oyster mushrooms）和紅曲米（red yeast rice）中含有該化合物。根據(jù)維基百科介紹，科學(xué)家早在20世紀(jì)70年代就發(fā)現(xiàn)天然化合物Compactin和洛伐他汀對羥甲戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶有強(qiáng)抑制作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)這兩個化合物都可顯著降低人體LDL膽固醇水平。但臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)洛伐他汀的藥理活性更好，于是Merck公司選擇洛伐他汀做進(jìn)一步臨床試驗(yàn)，并于1987年被批準(zhǔn)上市。Compactin和洛伐他汀的化學(xué)結(jié)構(gòu)非常相似，但洛伐他汀的母核環(huán)上多1個甲基。 洛伐他汀可用于治療高膽固醇血癥和混合型高脂血癥。根據(jù)洛伐他汀的藥品說明書介紹，洛伐他汀在體內(nèi)可通過競爭性方式抑制膽固醇合成過程中的限速酶羥甲戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶的活性，使體內(nèi)膽固醇的合成受阻，進(jìn)而發(fā)揮降膽固醇作用。洛伐他汀除了可降低血膽固醇外，還可降低低密度脂蛋白膽固醇水平，對動脈粥樣硬化和冠心病的防治有顯著效果。此外，洛伐他汀還具有多種其他生物活性，包括降低血清三酰甘油水平和增高血高密度脂蛋白水平。洛伐他汀口服吸收良好，其蛋白結(jié)合率高達(dá)95％，達(dá)峰時間為2-4小時，半衰期為3小時。83％從糞便排出，10％從尿排出。 洛伐他汀最常見的不良反應(yīng)為胃腸道不適、腹瀉、脹氣，其他還有頭痛、皮疹、頭暈、視物模糊和味覺障礙。此外，洛伐他汀偶可引起血轉(zhuǎn)氨酶可逆性升高，因此需監(jiān)測肝功能。洛伐他汀的藥品為口服片劑，目前上市的有每片20 mg和40 mg兩種劑型。洛伐他汀的專利已經(jīng)過期，目前在美國已有多家公司申報洛伐他汀仿制藥上市。

編輯推薦

《基于模仿創(chuàng)新的小分子藥物發(fā)明》可供從事新藥研究和開發(fā)的科研人員、企業(yè)管理人員閱讀，也可供有機(jī)化學(xué)專業(yè)、藥學(xué)專業(yè)、生物制藥專業(yè)等高等院校的高年級學(xué)生、研究生、教師及科研人員使用。

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