丙型肝炎臨床診斷與治療手冊

內(nèi)容概要

　　本書由北大醫(yī)院副院長魏來教授組織國內(nèi)丙型肝炎方面的數(shù)十位專家編寫。全書共11章，全面介紹了HCV的基因、結(jié)構(gòu)、流行病學(xué)，丙型肝炎的診斷和治療，重點介紹了特殊人群的丙型肝炎治療，并輔以豐富的病例。本書實用、權(quán)威，可供肝病科臨床醫(yī)生、研究生參考。

書籍目錄

第一章　HCV的病原學(xué)特點
第二章　HCV的流行病學(xué)特點
　第一節(jié)　流行病學(xué)特征
　第二節(jié)　傳播途徑
　第三節(jié)　高危人群
　第四節(jié)　基因型及其分布
　第五節(jié)　預(yù)防及暴露后的處理
第三章　HCV的自然史
第四章　丙型肝炎的診斷
　第一節(jié)　臨床診斷
　第二節(jié)　實驗室診斷
　第三節(jié)　影像學(xué)診斷
　第四節(jié)　病理學(xué)檢查及評價
第五章　丙型肝炎的治療方案及影響因素
　第一節(jié)　治療目標(biāo)和意義
　第二節(jié)　現(xiàn)有藥物及療效
　第三節(jié)　適應(yīng)證和禁忌證
　第四節(jié)　急性丙型肝炎的治療
　第五節(jié)　慢性丙型肝炎的治療
　第六節(jié)　影響丙型肝炎治療的因素及療效預(yù)測因素
第六章　應(yīng)答指導(dǎo)的治療
　第一節(jié)　定義及應(yīng)答類型
　第二節(jié)　原發(fā)無應(yīng)答患者的處理
　第三節(jié)　延遲應(yīng)答患者的處理
　第四節(jié)　復(fù)發(fā)患者的處理
　第五節(jié)　反彈患者的處理
　第六節(jié)　治療過程中的監(jiān)測
第七章　特殊人群的處理
　第一節(jié)　丙型肝炎肝硬化
　第二節(jié)　丙型肝炎合并慢性腎臟疾病
　第三節(jié)　丙型肝炎合并脂肪肝
　第四節(jié)　兒童丙型肝炎
　第五節(jié)　老年丙型肝炎
　第六節(jié)　肝移植患者
　第七節(jié)　HCV和HIV共感染　
　第八節(jié)　HCV和HBV共感染
　第九節(jié)　丙型肝炎合并自身免疫疾病
　第十節(jié)　丙型肝炎合并糖尿病
　第十一節(jié)　丙型肝炎合并甲狀腺功能異常
　第十二節(jié)　丙型肝炎的肝外表現(xiàn)
　第十三節(jié)　丙型肝炎合并自身免疫現(xiàn)象
第八章　常見不良反應(yīng)及處理
　第一節(jié)　流感樣癥候群
　第二節(jié)　外周血象異常及RBV的不良反應(yīng)與管理
　第三節(jié)　甲狀腺功能異常
　第四節(jié)　自身免疫反應(yīng)
　第五節(jié)　精神異常
　第六節(jié)　眼并發(fā)癥
　第七節(jié)皮疹
　第八節(jié)　其他不良反應(yīng)
第九章　丙型肝炎補(bǔ)充治療
第十章　慢性丙型肝炎特異性直接抗HCV藥物
第十一章　展望
附錄
　附錄1　HCV病毒載量的log10(IU／ml)換算關(guān)系
　附錄2　各病理診斷標(biāo)準(zhǔn)關(guān)系
　附錄3　粒細(xì)胞減少水平與相應(yīng)藥物劑量的調(diào)整
　附錄4　血小板減少與相應(yīng)藥物劑量的調(diào)整
　附錄5　肌酐清除率與相應(yīng)藥物劑量的調(diào)整
　附錄6　代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)
　附錄7　胰島素抵抗計算公式
　附錄8　國內(nèi)外常用的HCV RNA定量檢測方法的結(jié)果換算

章節(jié)摘錄

版權(quán)頁:第一章　HCV的病原學(xué)特點知識要點（1）HCV是黃病毒科中嗜肝病毒屬的唯一成員，為單股正鏈RNA病毒，基因組全長約為9600個核苷酸，包括一個5′端非編碼區(qū)、一個大的開放讀碼框和一個3′端非編碼區(qū)。（2）目前已在世界范圍內(nèi)鑒定出6種主要HCV基因型和50多種亞型。（3）HCV為直徑55～65nm的球形顆粒，外有脂質(zhì)外殼、囊膜和棘突結(jié)構(gòu)，內(nèi)部由核心蛋白（Core）和核酸組成的核衣殼構(gòu)成。丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus，HCV）最早于1989年在一例輸血后非甲非乙型肝炎患者的血清中通過免疫法篩選表達(dá)文庫時被鑒定出來。在過去20多年里，隨著體外HCV復(fù)制子（replicon）系統(tǒng)、HCV假病毒系統(tǒng)（HCVpp）及HCV感染性細(xì)胞模型（HCVcc）的構(gòu)建和完善，使得對HCV病原學(xué)上的認(rèn)識能夠更加深入。一、HCV的基因組及結(jié)構(gòu)（一）HCV的基因組HCV是黃病毒科中嗜肝病毒屬的唯一成員，為單股正鏈RNA病毒，基因組全長約為9600個核苷酸，包括一個5′端非編碼區(qū)（5′-untranslatedregion，5′UTR）、一個大的開放讀碼框（openreadingframe，ORF）和一個3′端非編碼區(qū)（3′-untranslatedregion，3′UTR），編碼一條長約3010個氨基酸的聚合蛋白前體，經(jīng)病毒和宿主蛋白酶及信號肽酶裂解產(chǎn)生至少10個結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)蛋白。結(jié)構(gòu)蛋白位于多肽的N（氨基）端，包括核心蛋白（Core）、包膜蛋白E1和E2、離子通道蛋白P7；非結(jié)構(gòu)蛋白包括NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B，參與聚合酶的活化、蛋白酶的水解及病毒的復(fù)制等（圖1-1）。（二）非編碼區(qū)HCV基因組5′UTR由324～341個核苷酸組成，包含內(nèi)核糖體進(jìn)入位點（internalribosomeentrysite，IRES），在病毒進(jìn)化過程中相對穩(wěn)定，變異較少，不同分離株在該區(qū)域同源性最高，常根據(jù)該區(qū)域基因序列設(shè)計引物用于擴(kuò)增檢測HCVRNA。3′UTR由三部分序列構(gòu)成，包括一段30～50個核苷酸的非編碼高變區(qū)，一段長度可變的多聚UC（PolyU-C）（20～200個核苷酸），以及一段由98個核苷酸構(gòu)成的高度保守的3′X區(qū)，3′X區(qū)可形成一個三莖環(huán)結(jié)構(gòu)（SL1～SL3）（圖1-2）。（三）準(zhǔn)種和基因型HCV與其他RNA病毒一樣，是以一群存在細(xì)微差異卻又高度相似的變異體準(zhǔn)種（quasispecies）形式在宿主體內(nèi)復(fù)制。根據(jù)Simmonds提出的HCV基因型命名系統(tǒng)，目前已在世界范圍內(nèi)鑒定出6種主要HCV基因型和50多種亞型（圖1-3），每種基因型基因組核苷酸序列的差異在31%～34%，亞型間為15%，準(zhǔn)種間為1%～5%，HCV基因型按發(fā)現(xiàn)次序先后，用阿拉伯?dāng)?shù)字1，2，3.表示，HCV基因亞型用英文字母a，b，c.以下標(biāo)方式表示。（四）HCV生物學(xué)特性HCV病毒顆粒還沒有得到最后確認(rèn)，有研究認(rèn)為，HCV為直徑55～65nm的球形顆粒，外有脂質(zhì)外殼、囊膜和棘突結(jié)構(gòu)，內(nèi)部由核心蛋白（Core）和核酸組成的核衣殼構(gòu)成。在蔗糖水中完整HCV病毒顆粒的浮力密度為1.15g／ml。HCV對有機(jī)溶劑和一般化學(xué)消毒劑均敏感，10%～20%的氯仿溶液可殺滅HCV，100℃5min或60℃10h、高壓蒸汽和甲醛熏蒸等均可滅活病毒。二、HCV重要蛋白的功能（一）HCV蛋白的功能由HCV開放讀碼框編碼的多聚蛋白前體裂解的產(chǎn)物包括：①高度堿性的核心蛋白，主要是形成核衣殼的大部分；②包膜蛋白（E1和E2），是糖基化膜蛋白；③P7，一個短肽，目前認(rèn)為是離子通道蛋白，主要作用是調(diào)節(jié)膜的滲透性和分泌作用；④非結(jié)構(gòu)蛋白，其中NS2、NS3、NS4A主要具有蛋白水解酶活性，NS4B主要是形成復(fù)制復(fù)合體，NS5A主要是結(jié)合RNA，而NS5B則為RNA依賴的RNA聚合酶（RNA-dependentRNApolymerase，RdRp）；⑤有研究發(fā)現(xiàn)，HCV的核心蛋白基因在翻譯過程中核糖體發(fā)生移位，從正常的讀碼框到+1／-2讀碼框，由此產(chǎn)生一個17kDa的蛋白質(zhì)，命名為核糖體讀碼框移位替代蛋白（alternativeribosomalframeshiftprotein，ARFP），或簡稱F蛋白，可以誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，但其具體作用機(jī)制尚不明確。HCV主要蛋白及功能總結(jié)（二）HCV入胞受體HCV主要嗜肝細(xì)胞，但在肝臟其他細(xì)胞中也檢測到病毒基因組和抗原，包括庫普弗細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。在外周血白細(xì)胞、淋巴結(jié)、腸上皮細(xì)胞和腦細(xì)胞中也檢測到病毒的存在，但沒有得到廣泛認(rèn)可。宿主細(xì)胞表面蛋白CD81四聚體，是病毒入胞的重要功能分子，然而最新研究表明病毒入胞也存在其他必需分子，包括B類Ⅰ型清道夫受體（scavengerreceptorclassBtypeⅠ，SR-BⅠ）、低密度脂蛋白受體（LDL-R）、凝集素分子DC-SIGN（dendriticcell-specificICAM-3-grabbingnonintegrin）、L-SIGN（liver／lymphnode-specificICAM-3-grabbingnonintegrin）及細(xì)胞間緊密連接蛋白claudin-1（CLDN）和occludin（OCLN）。（三）結(jié)構(gòu)蛋白包膜蛋白E1和E2分別是30～35kDa和70kDa的糖蛋白，兩者構(gòu)成一個穩(wěn)定的異二聚體。包膜蛋白在病毒外層，在感染中首先與宿主細(xì)胞接觸。E2是包膜蛋白異二聚體的主要組成部分，其上存在CD81結(jié)合位點，在病毒黏附和入胞過程中發(fā)揮最主要的介導(dǎo)功能。病毒包膜蛋白的功能不僅僅局限于結(jié)合宿主細(xì)胞和入胞，它們對宿主細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)也起重要作用。E2蛋白為T淋巴細(xì)胞激活提供了共刺激信號，但E2與NK細(xì)胞結(jié)合后則會抑制T淋巴細(xì)胞功能。（四）非結(jié)構(gòu)蛋白7kDa的P7蛋白在病毒離子通道形成中起重要作用，可能在病毒顆粒的包裝和釋放中也起一定作用。NS2／3連接是通過NS2自身蛋白酶裂解，其他非結(jié)構(gòu)蛋白則是通過NS3／4A絲氨酸蛋白酶裂解。23kDa的NS2蛋白羧基端的2／3包含一個半胱氨酸蛋白酶結(jié)構(gòu)域，NS2在病毒顆粒包裝中也起一定作用。NS3是一個70kDa的多功能蛋白，其羧基端含有絲氨酸蛋白酶結(jié)構(gòu)域，氨基端含有RNA解螺旋酶或NTPase結(jié)構(gòu)域。NS3絲氨酸蛋白酶在NS3／4A自身催化裂解中起重要作用。NS3蛋白與NS4A形成復(fù)合體參與裂解NS4A／B、NS4B／5A和NS5A／B，同時該復(fù)合體在NS5A磷酸化中也起一定作用。嵌膜蛋白NS4B在膜網(wǎng)（membranousweb）形成中起作用，并可能是復(fù)制復(fù)合體（replicationcomplex）裝配的支架。在HCV復(fù)制子模型中的研究提示，NS4B上發(fā)生的適應(yīng)性突變能夠增強(qiáng)復(fù)制效率。NS5A主要是一種親水性磷蛋白，以磷酸化（56kDa）和高度磷酸化（58kDa）兩種形式存在。NS5B（68kDa）主要定位于細(xì)胞質(zhì)核周，包含高度保守的結(jié)構(gòu)域，主要發(fā)揮RNA依賴的RNA聚合酶功能。（五）HCV的生命周期在HCV的生命周期（圖1-4）中，首先是病毒包膜蛋白結(jié)合細(xì)胞表面受體通過細(xì)胞內(nèi)攝作用入胞（a），釋放出正鏈RNA（b），IRES介導(dǎo)翻譯和多聚蛋白處理（c），然后HCVRNA進(jìn)行復(fù)制（d），病毒裝配（e），病毒顆粒成熟并釋放至胞外（f）。常見問題解答（1）HCV體外復(fù)制子模型是怎樣建立的？HCV的研究一直伴隨著HCV體外培養(yǎng)系統(tǒng)的進(jìn)展而進(jìn)展，但一直受限于缺乏良好的細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)和小動物模型。1999年，Lohmann等首次用Huh-7細(xì)胞系和1例慢性丙型肝炎患者（來自德國，基因1b型）體內(nèi)HCVcDNA共同序列Con1的克隆，建立了選擇性雙順反子亞基因組HCV復(fù)制子模型，這一亞基因組HCV復(fù)制子的建立顯示HCV中結(jié)構(gòu)蛋白對HCV的復(fù)制不是必需的。隨后，HCV亞基因組復(fù)制子系統(tǒng)在運用中不斷得到改進(jìn)，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在電轉(zhuǎn)Con1亞基因組復(fù)制子HCVRNA入Huh-7細(xì)胞后，通過G148篩選，HCVRNA上會出現(xiàn)一些適應(yīng)性突變，能夠幫助HCVRNA高效復(fù)制；同時也有學(xué)者通過干擾素（IFN）處理G418篩選后的含有HCV復(fù)制子的細(xì)胞，去除其中的HCVRNA而達(dá)到“治愈”后，發(fā)現(xiàn)再次轉(zhuǎn)染復(fù)制子HCVRNA到這些“治愈”的細(xì)胞中能夠有更高的HCVRNA復(fù)制效率，通過這種方法篩選到了一些對HCVRNA復(fù)制容受性更高的細(xì)胞系，如Huh-7.5、Huh-Leunt和Huh-7.5.1，通過這些學(xué)者的共同努力發(fā)現(xiàn)，建立良好的HCV復(fù)制子模型需要兩個條件，一是復(fù)制子中HCV上含有能夠促進(jìn)復(fù)制的適應(yīng)性突變，另一是用于培養(yǎng)的宿主細(xì)胞對HCVRNA復(fù)制具有高度的容受性。（2）HCV體外感染性模型是怎樣建立的？2004年，Wakita及其同事從一例日本暴發(fā)性肝衰竭患者體內(nèi)分離出基因2a型HCV克隆，命名為JFH-1（JFH-1，Japanesefulminanthepatitis1），通過該克隆構(gòu)建的亞基因或全基因復(fù)制子模型，并不需要所謂的適應(yīng)性突變都能夠在Huh-7或其他細(xì)胞系（HepG2、IMY-9、HeLa和293細(xì)胞）中高效地支持HCVRNA復(fù)制。JFH-1基因克隆或其嵌合克隆轉(zhuǎn)染入Huh-7細(xì)胞中不僅能夠高效復(fù)制，而且還能夠產(chǎn)生活病毒顆粒，能夠感染新的Huh-7細(xì)胞，這些細(xì)胞培養(yǎng)產(chǎn)生的病毒也能夠感染黑猩猩，這使得在體外研究HCV完整的生命周期成為可能。這在HCV研究領(lǐng)域是一個重大突破。2005年，Wakita、Rice和Chisari研究組在同一時期分別報道了基于JFH-1克隆構(gòu)建的感 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編輯推薦

《丙型肝炎臨床診斷與治療手冊》由國內(nèi)數(shù)十位丙型肝炎領(lǐng)域的專家共同編寫，內(nèi)容包括HCV的病原學(xué)特點、流行病學(xué)特點、自然史；丙型肝炎的診斷與治療、應(yīng)答指導(dǎo)的治療、特殊人群的處理、常見不良反應(yīng)及處理、補(bǔ)充治療；特異性直接抗HCV藥物及展望。《丙型肝炎臨床診斷與治療手冊》每個章節(jié)都設(shè)置了知識要點和問題解答，便于讀者把握重點；并結(jié)合臨床典型病例，為讀者演示具體的診治過程。此外，書后附有8個簡明、實用的附錄，供讀者查閱。

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