醫(yī)學遺傳學

內(nèi)容概要

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書籍目錄

第一章 醫(yī)學遺傳學概論
　第一節(jié) 醫(yī)學遺傳學及其研究范圍
　第二節(jié) 醫(yī)學遺傳學的發(fā)展簡史和發(fā)展趨向
　第三節(jié) 遺傳因素在疾病發(fā)生中的作用
　第四節(jié) 遺傳性疾病的特征和類型
　第五節(jié) 識別疾病遺傳基礎(chǔ)的方法
第二章 遺傳的細胞學基礎(chǔ)
　第一節(jié) 染色質(zhì)與染色體
　第二節(jié) 人類染色體
　第三節(jié) 細胞分裂
第三章 遺傳的分子基礎(chǔ)
　第一節(jié) 基因的概念
　第二節(jié) 人類基因組DNA
　第三節(jié) 基因的結(jié)構(gòu)與功能
　第四節(jié) 基因突變
　第五節(jié) DNA損傷的修復
第四章 人類基因的研究
　第一節(jié) 基因操作
　第二節(jié) 基因定位
　第三節(jié) 疾病相關(guān)基因的克隆
　第四節(jié) 人類基因組計劃
第五章 單基因遺傳病
　第一節(jié) 單基因遺傳病的遺傳方式
　第二節(jié) 影響單基因遺傳病分析的若干問題
第六章 線粒體遺傳病
　第一節(jié) 線粒體基因組
　第二節(jié) 線粒體基因組突變與疾病
第七章 多基因遺傳病
　第一節(jié) 多基因遺傳
　第二節(jié) 多基因遺傳病
　第三節(jié) 多基因遺傳病的研究方法和策略
第八章 染色體病
　第一節(jié) 染色體畸變
　第二節(jié) 染色體病
第九章 分子病與先天性代謝缺陷病
　第一節(jié) 分子病
　第二節(jié) 先天性代謝缺陷病
第十章 群體中的基因
　第一節(jié) 群體遺傳學基本概念
　第二節(jié) 群體中的遺傳平衡
　第三節(jié) 影響遺傳平衡的因素
　第四節(jié) 遺傳負荷
第十一章 表觀遺傳學
　第一節(jié) 表觀遺傳修飾機制
　第二節(jié) 表觀遺傳與疾病
　第三節(jié) 表觀遺傳與衰老
　第四節(jié) 表觀遺傳的生物學意義
第十二章 遺傳與腫瘤發(fā)生
　第一節(jié) 腫瘤的遺傳現(xiàn)象
　第二節(jié) 腫瘤的遺傳易感性
　第三節(jié) 染色體異常與腫瘤
　第四節(jié) 基因突變與腫瘤
　第五節(jié) 腫瘤發(fā)生的遺傳學理論
第十三章 免疫遺傳學
　第一節(jié) 紅細胞抗原遺傳
　第二節(jié) 白細胞抗原遺傳
　第三節(jié) 抗體遺傳
　第四節(jié) T細胞受體遺傳
第十四章 藥物遺傳學
　第一節(jié) 藥物反應的遺傳基礎(chǔ)
　第二節(jié) 環(huán)境因子反應的遺傳基礎(chǔ)
　第三節(jié) 藥物基因組學
第十五章 發(fā)育遺傳學
　第一節(jié) 發(fā)育概論
　第二節(jié) 發(fā)育的遺傳控制
　第三節(jié) 發(fā)育缺陷
第十六章 行為遺傳學
　第一節(jié) 人類行為遺傳的特點
　第二節(jié) 行為遺傳的方式
　第三節(jié) 行為遺傳學的主要研究方法
　第四節(jié) 人類一些行為的遺傳
第十七章 遺傳病的診斷
　第一節(jié) 遺傳病的臨床診斷
　第二節(jié) 細胞遺傳學檢查
　第三節(jié) 生化檢查
　第四節(jié) 基因診斷
第十八章 遺傳病的治療
　第一節(jié) 手術(shù)治療
　第二節(jié) 藥物治療
　第三節(jié) 飲食治療
　第四節(jié) 基因治療
第十九章 遺傳病的預防
　第一節(jié) 遺傳病的普查
　第二節(jié) 遺傳篩查
　第三節(jié) 遺傳咨詢
　第四節(jié) 婚姻和生育指導
　第五節(jié) 產(chǎn)前診斷
附錄
參考文獻
中英文名詞索引
彩圖

章節(jié)摘錄

第一章 醫(yī)學遺傳學概論第一節(jié) 醫(yī)學遺傳學及其研究范圍醫(yī)學遺傳學（medicalgenetics）是醫(yī)學與遺傳學相結(jié)合的一門邊緣學科，它主要研究人類疾病的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸與遺傳因素的關(guān)系，同時探討疾病診斷、預防和治療的遺傳學方法及手段，以改善人類的健康水平。醫(yī)學遺傳學以人類遺傳學為基礎(chǔ)，在遺傳學理論指導下，借助現(xiàn)代生物學的研究方法而迅速發(fā)展，至今它的研究范圍不斷擴大，已成為由眾多分支學科組成的、廣泛涉及基礎(chǔ)與臨床學科的綜合性學科。醫(yī)學遺傳學的主要分支學科包括：1.細胞遺傳學（cytogenetics） 從染色體的結(jié)構(gòu)和行為方面研究疾病的遺傳機制及其規(guī)律。具體內(nèi)容包括人類染色體畸變類型、發(fā)生頻率、發(fā)生機理及與疾病的關(guān)系?，F(xiàn)已認識到100余種人類染色體異常綜合征和10000余種異常核型。隨著新技術(shù)的不斷應用，細胞遺傳學將對染色體的分子結(jié)構(gòu)及其缺陷有更深刻的認識。2.分子遺傳學（moleculargenetics） 用現(xiàn)代分子生物學技術(shù)，從基因的結(jié)構(gòu)、突變、表達、調(diào)控等方面研究疾病分子水平的改變，同時探討疾病的基因診斷、基因治療的方法和手段。3.生化遺傳學（biochemicalgenetics） 應用生物化學的方法，研究遺傳物質(zhì)的理化性質(zhì)、蛋白質(zhì)和酶的生物合成、機體的代謝及調(diào)控機制等的變化。這使人們認識到分子病（moleculardisease）和遺傳性代謝?。╣eneticmetabolicdisease）的發(fā)生機理及其對人類的危害。4.群體遺傳學（populationgenetics） 研究人群中的遺傳結(jié)構(gòu)及其變化規(guī)律。遺傳流行病學（geneticepidemiology）是這一學科的重要領(lǐng)域，它探討群體中某些遺傳病的發(fā)生率、遺傳方式、致病基因頻率及其影響因素，以控制遺傳病在人群中的流行。5.免疫遺傳學（immunogenetics） 研究包括抗原、抗體和補體等免疫活性物質(zhì)的遺傳控制，以及免疫反應的遺傳基礎(chǔ)，為控制免疫過程、闡明免疫缺陷病提供手段。同時這一領(lǐng)域的研究成果對輸血、組織器官移植等臨床實踐具有重要指導意義。6.藥物遺傳學（pharmacogenetics） 是生化遺傳學的一個分支。它研究藥物代謝的遺傳差異和藥物反應個體差異的遺傳基礎(chǔ)，為指導醫(yī)生用藥的個體化原則提供理論根據(jù)。7.腫瘤遺傳學（cancergenetics） 研究腫瘤發(fā)生、發(fā)展的遺傳因素。它探討惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展中染色體的變化、癌基因與抑癌基因的作用，突變的修復缺陷等，不僅有助于闡明腫瘤的發(fā)病機理，而且對腫瘤的早期診斷、預防和治療提供新的方法。8.體細胞遺傳學（somaticcellgenetics） 通過體細胞，特別是離體培養(yǎng)的體細胞進行遺傳學研究，它對基因定位、細胞分化、個體發(fā)育、腫瘤的發(fā)生以及基因治療都提供了重要的研究手段。9.行為遺傳學（geneticsofbehavior） 研究人類行為的遺傳控制，包括人類正常及異常的社會行為、個性、智力、精神性疾病發(fā)生的遺傳基礎(chǔ)。其研究成果可望為異常行為的發(fā)生、預防智力低下兒童的出生帶來行之有效的措施。10.發(fā)育遺傳學（developmentalgenetics） 研究發(fā)育過程中，雙親基因組的作用、同源框的作用、基因的表達時序等。此外，闡明各種先天畸形的發(fā)生機理也是發(fā)育遺傳學的重要任務(wù)。11.輻射遺傳學（radiationgenetics） 主要研究電離輻射對人類遺傳的效應。這一領(lǐng)域在估計和評價各種電離輻射對遺傳物質(zhì)的損傷效應，制訂各種監(jiān)測和預防措施方面具有重要意義。12.表觀遺傳學（epigenetics） 研究不涉及DNA序列改變的基因表達和調(diào)控的可遺傳修飾，如DNA甲基化，組蛋白的修飾，染色質(zhì)高級結(jié)構(gòu)的重建等。表觀遺傳學是繼人類基因測序以后人類遺傳的重要研究方向之一，它的研究和應用不僅對闡明基因表達、調(diào)控、遺傳有重要作用，而且在腫瘤、免疫等許多疾病的發(fā)生和防治以及干細胞定向分化研究、基因芯片中亦具有十分重要的意義。第二節(jié) 醫(yī)學遺傳學的發(fā)展簡史和發(fā)展趨向關(guān)于遺傳的概念至少可追溯到古希臘Hippocra-tes時代之前，當時人們已經(jīng)認識到某些疾病可能在家庭中傳遞。大約1500年前，猶太教法典就有對“易出血者”的某些男性親屬免除割禮的規(guī)定，說明人們當時已對血友病的遺傳規(guī)律有了一定認識。18世紀中葉，法國人MoreandeMaupertuis對多指和白化病進行了家系調(diào)查，指出這兩種性狀有不同的遺傳方式。1865年，Mendel發(fā)表了他的豌豆雜交實驗的論文，闡述了遺傳的基本規(guī)律。直到1900年他的工作才被重新發(fā)現(xiàn)，這標志著現(xiàn)代遺傳學的誕生。這個由豌豆試驗得出來的遺傳法則，不僅適合于有性生殖的動植物，同樣也適合于人類的遺傳，它為醫(yī)學遺傳學的發(fā)展鋪平了道路。先天性代謝缺陷是最早進行實驗研究的遺傳病。1899年，Garrod發(fā)表了有關(guān)黑尿病的論文，此后又對黑尿病、白化病、胱氨酸尿癥和戊糖尿癥進行了較深入的研究，并于1908年出版了?先天性代謝缺陷?一書，初步闡明了這些疾病的遺傳方式和發(fā)病機理。Garrod的研究成果促進了人類生化遺傳學的產(chǎn)生和發(fā)展，所以他成為生化遺傳學研究的創(chuàng)始人。1908年，Hardy和Weinberg在研究了人類群體中基因頻率變化規(guī)律后，共同提出了遺傳平衡定律，這是人類群體遺傳學誕生的標志。1909年，Nilsson-EhleH對數(shù)量性狀的遺傳作了重要論述，認為數(shù)量性狀的遺傳基礎(chǔ)是多個微效基因的加性作用，提出了多因子遺傳。1924年，Bernstein闡明了ABO血型的遺傳規(guī)律，提出該血型系統(tǒng)受一組復等位基因控制，從而奠定了免疫遺傳學研究的基礎(chǔ)。1949年，Pauling在研究了鐮狀細胞貧血患者的血紅蛋白后提出了分子病的概念，他發(fā)現(xiàn)鐮狀細胞貧血患者的血紅蛋白分子HbS的電泳性質(zhì)不同于正常人的血紅蛋白HbA，并且認為該病的發(fā)生是血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)異常的結(jié)果。到1956年，Ingram闡明了鐮狀細胞貧血患者的異常血紅蛋白HbS與正常的血紅蛋白HbA相比僅有一個氨基酸的差異，即HbS是由HbA分子中β谷氨酸被纈氨酸取代的結(jié)果。這樣便為分子病的概念提供了實驗證據(jù)。20世紀40年代，Griffith和Avery用肺炎雙球菌轉(zhuǎn)化實驗證明了DNA是遺傳物質(zhì)，1953年，Watson和Crick研究了DNA的分子結(jié)構(gòu)，提出了DNA的雙螺旋模型，使人們認識了遺傳物質(zhì)的化學本質(zhì)，標志著分子遺傳學的開始。1952年，徐道覺和Hughes建立了低滲處理法制片技術(shù)，為精確地觀察和計數(shù)染色體奠定了基礎(chǔ)。1956年，莊有興（TjioJoeHin）和Levan首次發(fā)現(xiàn)人的體細胞的染色體數(shù)目為46條，標志著人類細胞遺傳學的建立。1959年相繼發(fā)現(xiàn)先天愚型為21三體（Lejeune等）、Klinefelter綜合征為47，XXY（Jacob和Strong）、Turner綜合征為45，X等染色體改變，從此出現(xiàn)了染色體?。╟hromosomaldisease）的概念。1970年，開創(chuàng)了染色體研究的新領(lǐng)域――顯帶技術(shù)。該技術(shù)不僅使人們能夠更精確地鑒定每條染色體，而且可準確地識別染色體出現(xiàn)的細微結(jié)構(gòu)畸變，對于人類的基因定位也具有重大的意義。1986年熒光原位雜交（FISH）的建立，使細胞遺傳學獲得了新的應用方向，通過細胞遺傳學與分子遺傳學的結(jié)合，可以用顯微切割（micro-dessection）的方法，切下染色體特定區(qū)帶進行微克隆，進而認識該區(qū)帶所含DNA序列的結(jié)構(gòu)和功能。20世紀70年代以來分子遺傳學將遺傳病的研究推向了一個新的階段。一大批遺傳病病因都從分子水平得以闡明，人們越來越清楚地認識到，只有進行基因水平的研究，才能真正找到致病的根本原因，也才能對疾病進行最有效的防治。近年來，在反向遺傳學（reversegenetics）思路指導下，對一些不明原因的遺傳病進行了DNA標記連鎖分析，使DNA標記逐漸逼近最終找到致病基因。由此已找到諸如Duch-enne肌營養(yǎng)不良（Duchennemusculardystrophy，DMD）的抗肌營養(yǎng)不良蛋白（dystrophin）基因和囊性纖維化（cysticfibrosis，CF）的跨膜調(diào)節(jié)蛋白（trans-membraneregulator）基因等。各種新技術(shù)新方法的應用（如PCR技術(shù)、RFLP分析）使人類基因組DNA分析的效率大為提高，這為基因診斷的廣泛開展奠定了基礎(chǔ)。重組DNA技術(shù)的應用則為實施人類遺傳病的基因治療（genetherapy）提供了強有力的工具。20世紀90年代初，基因治療進入了臨床試驗階段，由腺苷脫氨酶（adenosinedeaminase，ADA）缺乏引起的嚴重聯(lián)合免疫缺乏癥（severecombinedimmunodeficien-cy，SCID）和由凝血Ⅸ因子缺乏引起的血友病B，基因治療的臨床試驗都已得到初步的治療效果。人類癌基因和抗癌基因的發(fā)現(xiàn)、定位和分離為人類最終攻克惡性腫瘤奠定了基礎(chǔ)。1990年，人類基因組計劃（humangenomepro-ject，HGP）作為一項國際協(xié)作的大課題被提出。計劃要在15年（1990～2005年）的時間內(nèi)完成DNA測序，同時制定人類基因組的連鎖圖（遺傳圖）和物理圖。人類基因組計劃是生物醫(yī)學領(lǐng)域的阿波羅登月計劃，包括中國在內(nèi)的多個國家紛紛投入大量資金推進這一計劃的實施。2000年6月26日美國總統(tǒng)克林頓和英國首相布萊爾宣布人類基因組序列工作草圖誕生。2001年2月15日美、英、日、法、德、中六國國際人類基因組測序聯(lián)合體發(fā)表了根據(jù)人類基因組94%序列草圖作出的初步分析。2004年10月21日，Nature雜志公布了人類基因組的完成序列。2006年5月18日英、美科學家在Nature雜志上報告了人類第一號染色體的基因測序圖，這個染色體是人類“生命之書”中最長也是最后被破解的一章。人類基因組計劃這個人類分子遺傳學的登峰之作給21世紀的生物醫(yī)學科學帶來一場遺傳學革命，使醫(yī)學遺傳學走向21世紀的大發(fā)展。目前，醫(yī)學的發(fā)展正走向基因組醫(yī)學時代。由基因組醫(yī)學推動的臨床醫(yī)學研究，將從結(jié)構(gòu)基因組，功能基因組和蛋白質(zhì)組水平上認識疾病；從基因和環(huán)境相互作用水平上研究疾病；通過疾病基因組早期診斷、預防、治療疾??；通過藥物基因組、環(huán)境基因組深入到個體化醫(yī)療。雖然人類基因組計劃完成了人類基因序列的解析，但大部分的基因仍然不了解其功能，基因組的結(jié)構(gòu)分析自然轉(zhuǎn)向功能基因組學（functionalgenomics）。功能基因組的研究，主要包括蛋白質(zhì)組、轉(zhuǎn)錄組、代謝組、癌基因組、疾病基因組、藥物基因組、環(huán)境基因組和行為基因組等。如蛋白質(zhì)組計劃，用計算機模擬蛋白質(zhì)的折疊，把三維結(jié)構(gòu)搞清楚。轉(zhuǎn)錄組是要確認轉(zhuǎn)錄子，了解所有的真基因。癌基因組的兩個目標，一是將所有與癌癥有關(guān)的染色體不規(guī)則斷裂都搜集起來，用計算機分析找出其規(guī)律；二是通過流行病學研究將與癌癥相關(guān)的所有基因型找出來。在功能基因組時代，編碼蛋白質(zhì)的基因序列的揭示，為利用轉(zhuǎn)基因動、植物生物學反應器制備相應蛋白質(zhì)提供了條件。人類基因組DNA序列絕大多數(shù)均為非編碼序列。這些非編碼序列究竟有何生物學意義，也是21世紀人類與醫(yī)學遺傳學必須面對的問題。根據(jù)國際人類基因組測序聯(lián)合體對人類基因組DNA完成序列的分析，人類基因組只有2萬～2.5萬個編碼蛋白質(zhì)的基因，僅占人類基因組全序列的1.1%～1.4%，發(fā)現(xiàn)人類基因組有（3～10）×106個單核苷酸多態(tài)性（singlenucleotidepolymorphism，SNP）。21世紀醫(yī)學遺傳學研究的重點將是多基因的復雜疾病和腫瘤，它們涉及多個遺傳基因和環(huán)境因素之間的相互作用。SNP是研究復雜疾病和腫瘤極好的多態(tài)性遺傳標志。多基因復雜病和腫瘤無疑也涉及基因組的調(diào)控機制，這也是21世紀醫(yī)學遺傳學必須研究的課題。新世紀的醫(yī)學將是循證的、個體化的系統(tǒng)醫(yī)學，系統(tǒng)生物學將成為新世紀醫(yī)學發(fā)展的核心驅(qū)動力。對人體健康和病理狀態(tài)的充分了解，需要對人體在分子、細胞、組織、器官和總體層面上的系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和動力學進行深入的研究；對重要人類疾病的控制和預防，需要發(fā)展新的、系統(tǒng)的模式，包括從機制性研究到臨床診斷、治療?；蛐酒╟hip）亦稱微陣列（microar-ray）進入臨床運用時，不僅可以高效進行分子診斷，而且可以鑒定每個人基因組的表達格局，即解讀基因組的生物學密碼。臨床醫(yī)生可以根據(jù)每個人的生物學密碼，制定個人特異的治療方案；臨床醫(yī)生還可以根據(jù)每個人的生物學密碼判斷多基因復雜病的發(fā)病風險，通過改進生活方式，防止發(fā)病，使醫(yī)療服務(wù)從治病走向防病。隨著更多位點的致病基因和易感基因被揭示，基于靶點的藥物設(shè)計和篩選必將加快藥物發(fā)現(xiàn)、發(fā)展的過程，而體細胞基因治療將可能成為臨床疾病的常規(guī)療法。我們還應該充分重視基于遺傳和環(huán)境流行病學的公共衛(wèi)生事業(yè)，因為它強調(diào)的是預防，會影響到一大群人，甚至整個社會。第三節(jié) 遺傳因素在疾病發(fā)生中的作用各種生物包括人體在內(nèi)，都以其獨特的代謝方式利用周圍環(huán)境獲得的物質(zhì)維持生命。個體獨特的代謝方式?jīng)Q定于各自獨特的遺傳結(jié)構(gòu)。所謂健康，即是人體遺傳結(jié)構(gòu)控制下的代謝方式與周圍環(huán)境保持平衡。遺傳結(jié)構(gòu)的缺陷或環(huán)境的改變都可打破這種平衡而產(chǎn)生疾病?，F(xiàn)代醫(yī)學認為，絕大多數(shù)疾病的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸都是遺傳和環(huán)境綜合作用的結(jié)果。疾病發(fā)生、發(fā)展過程中機體與致病因素交互作用，這些交互作用或使機體對致病因素產(chǎn)生保護性反應并去除有害因素，或有害因素對機體產(chǎn)生異常損傷，導致疾病的發(fā)生。與環(huán)境一樣，遺傳因素也在疾病的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸中起著關(guān)鍵性作用。不同疾病病因中遺傳因素和環(huán)境因素所占比重不同，依據(jù)遺傳因素和環(huán)境因素在疾病發(fā)生中所起作用的大小，可以把疾病分為幾類：（1）完全由遺傳決定發(fā)病，看不到特定環(huán)境因素的作用。如成骨不全癥、甲型血友病和染色體病等，這些疾病的發(fā)生完全取決于突變的基因或畸變的染色體。（2）基本由遺傳因素決定，但需一定環(huán)境誘因才發(fā)病。例如半乳糖血癥必須是純合隱性基因型（aa）的嬰兒吃了乳制食品以后，才誘發(fā)本病。蠶豆病具有致病基因所致的G6PD缺陷，但吃蠶豆或服用某些氧化型藥物如伯氨喹啉等以后才誘發(fā)溶血性貧血。（3）遺傳因素和環(huán)境對發(fā)病都有作用。在這類疾病中，遺傳基礎(chǔ)是多基因，它和環(huán)境共同決定機體易患性的高低。不同疾病，遺傳因素對其發(fā)病作用的大小是不同的，遺傳因素在易患性上所起作用的大小稱遺傳率。遺傳率越高，遺傳因素對發(fā)病的作用越大，環(huán)境因素所起的作用越小。例如，唇裂和腭裂、哮喘、精神分裂癥、幼年型糖尿病等遺傳率為75%～80%，環(huán)境因素只起20%～25%的作用；消化性潰瘍、先天性心臟病的遺傳率為30%～40%，環(huán)境因素所起的作用較大，占60%～70%。（4）完全由環(huán)境因素決定發(fā)病，與遺傳因素基本無關(guān)。例如外傷等。但有人認為，這類疾病損傷的修復過程與遺傳類型有關(guān)。第四節(jié) 遺傳性疾病的特征和類型一、遺傳性疾病的特征遺傳性疾病（geneticdisease）是遺傳物質(zhì)結(jié)構(gòu)及表達變化所導致的疾病。遺傳物質(zhì)的變化既可發(fā)生在生殖細胞，也可發(fā)生在體細胞。遺傳病通常具有三個基本特征：1.遺傳物質(zhì)改變 所有遺傳病都有遺傳物質(zhì)的改變，這是遺傳病發(fā)生的物質(zhì)基礎(chǔ)。遺傳物質(zhì)改變包括細胞核中的基因突變和染色體畸變，還有細胞質(zhì)中線粒體DNA的改變。2.遺傳性 異常的遺傳物質(zhì)通過復制由母細胞傳遞給子細胞，而這種遺傳物質(zhì)在細胞之間的傳遞又可構(gòu)成個體間由親代傳給子代的基礎(chǔ)。所以，在一些家系中可以看到遺傳病由上代向下一代傳遞，但不是每個遺傳病的家系中都可觀察到這一現(xiàn)象。3.先天性 遺傳病的先天性是指患者發(fā)病的基礎(chǔ)一般出生時就已經(jīng)具有，也有一些疾病一出生就表現(xiàn)出相應的癥狀和體征。在認識遺傳病時應注意以下兩點：（1）遺傳病不應與先天性疾病等同起來：先天性疾?。╟ongenitaldisease）是指個體出生后即表現(xiàn)出來的疾病。引起先天性疾病的原因可是遺傳的，也可是非遺傳的因素。許多遺傳因素引起的疾病在出生后即可見到異常，表現(xiàn)先天性發(fā)病的特點；但也有一些先天性疾病是非遺傳因素所致，如風疹病毒感染引起的某些先天性心臟病，藥物引起的畸形等。反之，有些出生時未表現(xiàn)出來的疾病，也可以是遺傳病。如遺傳性小腦性共濟失調(diào)癥患者出生時表型正常，一般到35歲以后才逐漸發(fā)病，看來是后天性發(fā)生的，可卻是單基因改變所致，所以屬于遺傳病。據(jù)估計，先天性疾病中，已肯定主要為遺傳因素引起的占10%左右，主要在子宮中或產(chǎn)程中獲得的也約占10%，尚不能分清（包括遺傳與環(huán)境因素共同作用）的約占80%。（2）遺傳病應與家族性疾病加以區(qū)別：家族性疾?。╢amilialdisease）是指某種表現(xiàn)出家族聚集現(xiàn)象的疾病，即在一個家庭中不止一個成員罹患。遺傳病的發(fā)病由于從共同祖先繼承了致病基因，所以可以表現(xiàn)出家族聚集性。然而，由于共同環(huán)境因素作用于同一家庭的不同成員，也可導致發(fā)病的家族性。例如，由于碘缺乏引起甲狀腺功能低下所致的癡呆癥就常呈家族性發(fā)病，但不能認為它是遺傳病。另一方面，也有不少遺傳?。ㄌ貏e是隱性遺傳病和染色體?。ǔ２]有家族史，呈散發(fā)性，但不能因此否認它們是遺傳病。還有些遺傳病患者是新的突變產(chǎn)生的病例；有些遺傳病（特別是染色體異常）的患者，由于活不到生育年齡或不育，以致觀察不到垂直傳遞的現(xiàn)象；一些遺傳病是體細胞的遺傳物質(zhì)的改變所引起，例如人在遭受電離輻射后可以產(chǎn)生放射病，此時，皮膚細胞、骨髓細胞等體細胞的遺傳物質(zhì)可以發(fā)生改變，但這類病不能傳給下一代。這些情況下也觀察不到遺傳病的家族性發(fā)病特點。二、遺傳病的分類根據(jù)遺傳物質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能改變的不同，可將遺傳病分為五類：（一）單基因病由于染色體上某一對基因發(fā)生突變所致的疾病稱為單基因病（singlegenedisease）。目前已認識的單基因病達6000種以上。單基因病呈明顯的孟德爾式遺傳。根據(jù)致病基因是位于常染色體上還是X染色體或Y染色體上，是顯性還是隱性，單基因遺傳病又分為常染色體顯性遺傳病、常染色體隱性遺傳病、X連鎖顯性遺傳病、X連鎖隱性遺傳病和Y連鎖遺傳病。（二）多基因病多基因?。╬olygenicdisease）是由多對基因與環(huán)境因素共同作用所致的疾病，由于病因復雜，又稱為復雜疾?。╟omplexdisease）。這類疾病都是一些常見病和發(fā)育畸形，它們的發(fā)病率一般高于1/1000。多基因病有家族聚集現(xiàn)象，但沒有單基因病那樣明確的家系傳遞格局。（三）線粒體遺傳病線粒體中所含DNA，是獨立于細胞核染色體外的遺傳物質(zhì)，稱線粒體基因組。這些線粒體基因突變所導致的疾病，稱線粒體遺傳?。╩itochondrialgenet-icdisease）。這類疾病通過母親向下一代傳遞。（四）染色體病染色體?。╟hromosomaldisease）是染色體的數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常引起的一類疾病。由于染色體病往往涉及多個基因，所以常表現(xiàn)出復雜的臨床綜合征。除部分特殊的染色體結(jié)構(gòu)畸變外，染色體病一般不在家系中傳遞。目前已知的染色體病有300多種。新生兒中染色體病的發(fā)生率約為7‰，在妊娠頭3個月的自發(fā)流產(chǎn)中，染色體畸變約占一半。（五）體細胞遺傳病體細胞內(nèi)遺傳物質(zhì)改變所產(chǎn)生的疾病稱為體細胞遺傳?。╯omaticcellgeneticdisease）。這類遺傳病一般不向后代傳遞，但隨著細胞分裂增殖，可產(chǎn)生具有同樣遺傳物質(zhì)改變的子細胞。例如，各種腫瘤的發(fā)病都涉及特定組織細胞中的染色體或癌基因、抑癌基因的變化，故腫瘤屬于體細胞遺傳病。另外，某些先天性畸形也屬體細胞遺傳病。第五節(jié) 識別疾病遺傳基礎(chǔ)的方法前已述及，在許多疾病的發(fā)病中遺傳因素都起著大小不同的作用，醫(yī)學遺傳學的任務(wù)在于揭示疾病過程中的遺傳因素。怎樣識別疾病的遺傳基礎(chǔ)呢？通?？刹捎萌缦乱恍┓椒ǎ阂弧⑷后w篩查法選定某一人群，采用簡便、精確的方法對某種疾病進行普查。這種普查需在一般人群和特定人群（如患者親屬）中進行。通過患者親屬發(fā)病率與群體發(fā)病率的比較，如果患者親屬的發(fā)病率高于一般人群，而且發(fā)病率還表現(xiàn)為一級親屬（父母、同胞、子女）大于二級親屬（祖父母、孫子女、叔舅姨姑、侄甥），二級親屬大于三級親屬（堂表兄妹、曾祖父母等），三級親屬大于一般人群，則表明遺傳繼承關(guān)系影響該病發(fā)生，可以認為該病有遺傳基礎(chǔ)。為了排除同一家族成員的共同生活環(huán)境對發(fā)病的影響，可將血緣親屬與非血緣親屬加以比較，此時具有遺傳基礎(chǔ)的疾病血緣親屬發(fā)病率高于非血緣親屬。二、系譜分析法系譜分析（pedigreeanalysis）是遺傳病分析的常用方法。通常在初步確認一種病可能是遺傳病后，對患者家族成員的發(fā)病情況進行全面調(diào)查，繪成系譜，根據(jù)系譜特征進行分析，往往可以確定單基因病的遺傳類型和方式。如果不具備單基因病的遺傳特點，而比較患者一級親屬的發(fā)病率和一般群體的發(fā)病率，符合Edward公式f＝P，則可認為這種病有多基因的遺傳基礎(chǔ)。三、雙生子法:雙生子分兩種：一種為單卵雙生（monozygotictwins，MZ），是受精卵在第一次卵裂后，每個子細胞彼此分開，各發(fā)育成一個胚胎。由于兩個胚胎來自同一受精卵，所以他（她）們的遺傳基礎(chǔ)和遺傳特征相同。另一種稱為雙卵雙生（dizygotictwins，DZ），是兩個卵子分別與精子受精而發(fā)育成的兩個胚胎，故其遺傳基礎(chǔ)和遺傳特征像一般同胞一樣，僅有某些相似。通過比較單卵雙生和雙卵雙生某疾病發(fā)生的一致性（concordance），可以估計該疾病是否有遺傳基礎(chǔ)。如果，單卵雙生的發(fā)病一致性遠高于雙卵雙生，則表明這種疾病與遺傳有關(guān)；如果兩者差異不顯著，則表明這種疾病與遺傳因素沒有直接關(guān)系。疾病發(fā)生中遺傳因素所起作用的大小，一般可用發(fā)病一致率（同病率）來表示。發(fā)病一致率（%）＝同病雙生子對數(shù)總雙生子（單卵或雙卵）對數(shù)×100%例如，精神分裂癥MZ發(fā)病的一致率為80%，DZ發(fā)病的一致率為13%，因此，可以認為精神分裂癥的發(fā)生有遺傳基礎(chǔ)。麻疹MZ和DZ發(fā)病的一致率幾乎相同，它的發(fā)生與遺傳因素關(guān)系較小。表1-1列舉了一些疾病的發(fā)病一致率。表1-1 幾種疾病單卵雙生子與雙卵雙生子發(fā)病一致率的比較疾病發(fā)病一致率（%）單卵雙生雙卵雙生先天愚型897精神分裂癥8013結(jié)核病7428糖尿病8437原發(fā)性癲癇7215十二指腸潰瘍5014麻疹9587四、種族差異比較種族是在地理、文化和繁殖上相對隔離的群體。各個種族的基因庫彼此不同。不同種族的膚色、發(fā)型、發(fā)色、虹膜顏色、顴骨外形、身材等外部形態(tài)性狀都顯示出遺傳學差異，在血型、組織相容性抗原（HLA）類型、血清型、同工酶譜等的基因型頻率也不相同。因此，如果某種疾病在不同種族中的發(fā)病率、臨床表現(xiàn)、發(fā)病年齡和性別、合并癥有顯著差異，則應考慮該病與遺傳密切有關(guān)。例如中國人的鼻咽癌發(fā)病率在世界上居首位。在中國出生僑居美國的華僑鼻咽癌發(fā)病率比當?shù)孛绹烁?4倍。當然，不同種族生活的地理環(huán)境、氣候條件、飲食習慣、社會經(jīng)濟狀況等方面也各不相同，故在調(diào)查不同種族發(fā)病率及發(fā)病情況時，應嚴格排除這類環(huán)境因素的影響。五、疾病組分分析對待發(fā)病機制未完全弄清的復雜的疾病，如果需要研究其遺傳因素，可以將疾病“拆開”來對其某一發(fā)病環(huán)節(jié)（組分）進行單獨的遺傳學研究。這種研究方法又稱為亞臨床標記（subclinicalmarker）研究。如果證明所研究的疾病組分受遺傳控制，則可認為這種疾病也有遺傳基礎(chǔ)。例如，冠心病是有復雜病因的疾病，高血脂癥是其組分之一，已知家族性高膽固醇血癥是常染色體顯性遺傳的，據(jù)此可以認為冠心病是受遺傳控制的。六、伴隨性狀研究所謂伴隨性狀是指兩種同時出現(xiàn)的性狀。如果某一疾病經(jīng)常伴隨另一已確定由遺傳決定的性狀或疾病出現(xiàn)，則說明該病與遺傳有關(guān)。性狀的伴隨出現(xiàn)可以是由于基因連鎖（linkage），即兩個基因座位同在一條染色體上；也可以是由于關(guān)聯(lián)（association），即兩種遺傳上無關(guān)的性狀非隨機的同時出現(xiàn)。例如，橢圓形紅細胞增多癥常見于Rh血型陽性者，現(xiàn)知這兩種性狀的基因緊密連鎖，前者定位于1p32，后者定位于1p35。HLA系統(tǒng)的B27是位于6p21.3的單基因決定的抗原，在正常人中檢出率僅為1%，但在強直性脊柱炎患者中檢出率達90%，這表明HLA-B27與強直性脊柱炎之間關(guān)聯(lián)，即強直性脊柱炎的發(fā)生有遺傳基礎(chǔ)。有時，已確定的遺傳病也可作為遺傳標記，如潰瘍性結(jié)腸炎常與強直性脊柱炎伴發(fā)，由于后者已證明為遺傳病，故前者可認為與遺傳因素有關(guān)。最近已廣泛使用DNA多態(tài)標記來檢測一些疾病與之是否關(guān)聯(lián)。七、動物模型由于直接研究人類遺傳病受到某些限制，故動物中存在的自發(fā)遺傳病可以作為研究人類遺傳病的輔助手段。但應注意所得結(jié)論僅可作參考，不能搬用于人類。近年來轉(zhuǎn)基因動物，特別是轉(zhuǎn)基因小鼠，人工定向復制可傳代的動物模型，大大地豐富了這一手段。八、染色體分析對多發(fā)性畸形、體格或智能發(fā)育不全等疾病的患者、孕早期反復流產(chǎn)的婦女，經(jīng)過染色體檢查、核型分析，可以確認是否存在染色體異常的病因。（稅青林）

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