類藥性質(zhì)

內(nèi)容概要

一個成功的藥物是生物學活性和類藥性質(zhì)的組合。這本書解釋了藥物發(fā)現(xiàn)過程以及基于性質(zhì)的設計如何能夠提高化合物到上市藥物的成功率。作者從藥物發(fā)現(xiàn)科學家的角度寫作，為藥物化學家、ADME科學家(從事藥物的吸收、分布、代謝和排泄研究)以及本領域的高年級學生提供了一本實用指南。本書可以作為藥物發(fā)現(xiàn)科學家的教材，也可以作為通常使用的參考書。    溶解度、滲透性和代謝等類藥性質(zhì)是考察藥物在體內(nèi)行為的基本決定因素。書中使用了最少的數(shù)學公式討論藥動學概念，重點是它們在藥物發(fā)現(xiàn)項目中的實際應用。    首先分章討論每種主要性質(zhì)，包括基本理論、應用和修飾化學結構以改善性質(zhì)的案例研究。這將使讀者理解性質(zhì)，并學習使用性質(zhì)的有效方式。接下來的各章描述測量性質(zhì)的方法，包括高通量方法、診斷性方法和深入的方法。最后幾章提供了將類藥性質(zhì)整合到藥物發(fā)現(xiàn)過程的策略。每一章概括出關鍵的學習目標，并提供習題和答案，以檢驗讀者是否清楚地理解了相關內(nèi)容。對需要更多信息的讀者，書中列出了進一步閱讀的材料清單。

書籍目錄

譯者序序第一部分  介紹性概念  第1章  引言  第2章  良好類藥性質(zhì)的優(yōu)勢    2.1  類藥性質(zhì)是藥物發(fā)現(xiàn)的組成部分之一    2.2  在發(fā)現(xiàn)階段轉變?yōu)樽⒅鼗衔镄再|(zhì)    2.3  發(fā)現(xiàn)階段的性質(zhì)獲取    2.4  發(fā)現(xiàn)階段的類藥性質(zhì)優(yōu)化  第3章  生命系統(tǒng)中藥物暴露的屏障    3.1  屏障簡介    3.2  給藥    3.3  口腔和胃的屏障    3.4  胃腸道屏障    3.5  血液中的屏障    3.6  肝中的屏障    3.7  腎中的屏障    3.8  血液-組織屏障    3.9  組織分布    3.10  手性對屏障和性質(zhì)的影響    3.11  體內(nèi)屏障概述第二部分  物理化學性質(zhì)  第4章  從結構快速描述特征的規(guī)則    4.1  Lipinski規(guī)則    4.2  Veber規(guī)則    4.3  其他規(guī)則    4.4  應用相關規(guī)則評估化合物  第5章  親脂性    5.1  親脂性的基本原理    5.2  親脂性的影響    5.3  親脂性案例研究及結構修飾  第6章  pKα    6.1  pKα的基本原理    6.2  pKα的影響    6.3  pKα案例研究    6.4  針對pKα的結構修飾策略  第7章  溶解度    7.1  溶解度的基本原理    7.2  溶解度效應    7.3  生理學因素對溶解度和吸收的影響    7.4  改善溶解度的結構修飾策略    7.5  改善溶出速度的策略    7.6  鹽型  第8章  滲透性    8.1  滲透性的基本原理    8.2  滲透性的影響    8.3  改善滲透性的結構修飾策略第三部分  處置、代謝和安全性  第9章  轉運體    9.1  轉運體的基本原理    9.2  轉運體的作用    9.3  外排轉運體    9.4  攝取轉運體  第10章  血腦屏障    10.1  血腦屏障的基本原理    10.2  腦通透的作用    10.3  結構與血腦屏障通透性的關系    10.4  改善化合物腦通透性的結構修飾策略  第11章  代謝穩(wěn)定性    11.1  代謝穩(wěn)定性的基本原理    11.2  代謝穩(wěn)定性的影響    11.3  針對一相代謝穩(wěn)定性的結構修飾策略    11.4  針對二相代謝穩(wěn)定性的結構修飾策略    11.5  代謝穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的應用    11.6  手性對代謝穩(wěn)定性的影響    11.7  CYP同工酶的底物專屬性  第12章  血漿穩(wěn)定性    12.1  血漿穩(wěn)定性的基本原理    12.2  血漿穩(wěn)定性的影響    12.3  提高血漿穩(wěn)定性的結構修飾策略    12.4  血漿穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的應用  第13章  溶液穩(wěn)定性    13.1  溶液穩(wěn)定性的基本原理    13.2  溶液不穩(wěn)定性的影響    13.3  提高溶液穩(wěn)定性的結構修飾策略    13.4  溶液穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的應用  第14章  血漿蛋白結合    14.1  血漿蛋白結合的基本原理    14.2  血漿蛋白結合的影響    14.3  血漿蛋白結合案例研究    14.4  針對血漿蛋白結合的結構修飾策略    14.5  發(fā)現(xiàn)階段的血漿蛋白結合對策    14.6  血紅細胞結合  第15章  細胞色素P450的抑制    15.1  CYP抑制的基本原理    15.2  CYP抑制的影響    15.3  CYP抑制案例研究    15.4  降低CYP抑制的結構修飾策略    15.5  可逆和不可逆的CYP抑制    15.6  其他類型的藥物一藥物相互作用問題  第16章  hERG阻斷    16.1  hERG的基本原理    16.2  hERG阻斷效應    16.3  hERG阻斷的結構一活性關系    16.4  針對hERG的結構修飾策略  第17章  毒性    17.1  毒性的基本原理    17.2  毒性案例研究    17.3  改善安全性的結構修飾策略  第18章  鑒別與純度    18.1  鑒別和純度的基本原理    18.2  鑒別和純度的影響    18.3  鑒別和純度的應用  第19章  藥動學    19.1  藥動學簡介    19.2  藥動學參數(shù)    19.3  血漿蛋白結合對藥動學參數(shù)的影響    19.4  組織攝取    19.5  藥物發(fā)現(xiàn)中藥動學數(shù)據(jù)的應用  第20章  類先導化合物    20.1  類先導物性質(zhì)    20.2  模板保留    20.3  分類    20.4  基于片段的篩選    20.5  類先導化合物結論  第21章  將類藥性質(zhì)整合到藥物發(fā)現(xiàn)中的策略    21.1  早期評估類藥性質(zhì)    21.2  快速評估所有新化合物的類藥性質(zhì)    21.3  建立結構-性質(zhì)關系    21.4  迭代平行優(yōu)化    21.5  獲得直接與結構相關的性質(zhì)    21.6  應用性質(zhì)數(shù)據(jù)改進生物學實驗    21.7  用個性化試驗回答特殊項目問題    21.8  根據(jù)單一性質(zhì)判斷化合物在復雜體系中的不佳表現(xiàn)第四部分  研究方法  第22章  描述類藥性質(zhì)的方法：一般概念    22.1  應當快速獲得性質(zhì)數(shù)據(jù)    22.2  使用適當?shù)臏y定條件    22.3  評估測試的成本一收益比    22.4  選擇關鍵性質(zhì)的綜合體來進行評估    22.5  使用成熟的試驗方法  第23章  親脂性研究方法    23.1  計算機預測親脂性方法    23.2  親脂性實驗方法    23.3  深入的親脂性測定方法  第24章  pKα研究方法    24.1  計算機軟件預測pKα方法    24.2  pKα實驗方法    24.3  深入探究pKα的方法：pH計量法  第25章  溶解度研究方法    25.1  文獻中溶解度計算方法    25.2  用于溶解度計算的商業(yè)軟件    25.3  動力學溶解度測定方法    25.4  熱力學溶解度測定方法  第26章  滲透性研究方法    26.1  滲透性的計算機模擬方法    26.2  體外滲透性測定方法    26.3  深入研究滲透性的方法  第27章  轉運體研究方法    27.1  計算機預測轉轉運體方法    27.2  體外轉運體實驗方法    27.3  用于轉運體的體內(nèi)實驗方法  第28章  血腦屏障研究方法    28.1  用于血腦屏障的計算機預測方法    28.2  血腦屏障體外實驗方法    28.3  血腦屏障的體內(nèi)研究方法    28.4  腦通透性的評估策略  第29章  代謝穩(wěn)定性研究方法    29.1  計算機預測代謝穩(wěn)定性方法    29.2  體外代謝穩(wěn)定性試驗方法  第30章  血漿穩(wěn)定性研究方法  第31章  溶液穩(wěn)定性研究方法    31.1  溶液穩(wěn)定性測定的一般方法    31.2  生物學測定介質(zhì)中溶液穩(wěn)定性研究方法    31.3  用于不同pH溶液的穩(wěn)定性研究方法    31.4  用于模擬胃腸液的穩(wěn)定性研究方法    31.5  鑒定溶液穩(wěn)定性試驗中的降解產(chǎn)物    31.6  深入研究藥物發(fā)現(xiàn)晚期化合物溶液穩(wěn)定性的方法  第32章  CYP酶抑制研究方法    32.1  CYP抑制的計算機預測方法    32.2  體外CYP抑制試驗方法    32.3  CYP抑制評估策略  第33章  血漿蛋白結合研究方法    33.1  計算機預測血漿蛋白結合方法    33.2  體外血漿蛋白結合方法    33.3  血紅細胞結合  第34章  hERG研究方法    34.1  計算機預測hERG方法    34.2  體外hERG方法    34.3  體內(nèi)hERG方法  第35章  毒性研究方法    35.1  計算機模擬毒性預測方法    35.2  體外毒性試驗    35.3  體內(nèi)毒性  第36章  鑒別與純度研究方法    36.1  鑒別和純度的檢測標準    36.2  用于鑒別和純度分析的樣品    36.3  鑒別和純度檢測方法的要求    36.4  關于鑒別與純度研究方法的建議    36.5  陰性鑒定結果的后續(xù)操作    36.6  方法范例    36.7  案例研究方法  第37章  藥動學研究方法    37.1  藥動學給藥    37.2  藥動學采樣和樣品處理    37.3  儀器分析    37.4  藥動學數(shù)據(jù)舉例    37.5  組織攝取第五部分  特殊主題  第38章  診斷與改善藥動學性能    38.1  根據(jù)藥動學性能診斷受限性質(zhì)    38.2  闡釋異常藥動學性能的研究案例  第39章  前藥    39.1  前藥用于增加溶解度    39.2  前藥用于增加被動滲透    39.3  轉運體介導的前藥用于增加腸吸收    39.4  前藥用于降低代謝    39.5  前藥作用于特定靶組織    39.6  軟藥  第40章  化合物性質(zhì)對生物學測定的影響    40.1  化合物在DMSO中不溶性的影響    40.2  解決化合物在DMSO中的不溶性問題    40.3  水緩沖液中不溶性化合物的影響    40.4  解決化合物在水緩沖液中的溶解度問題  第41章  制劑    41.1  給藥途徑    41.2  藥效強度決定給藥方式    41.3  制劑策略    41.4  藥物發(fā)現(xiàn)階段制劑的實用指南附錄一  各章習題答案附錄二  一般性參考文獻附錄三  名詞解釋

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