類藥性質(zhì)

內(nèi)容概要

一個(gè)成功的藥物是生物學(xué)活性和類藥性質(zhì)的組合。這本書解釋了藥物發(fā)現(xiàn)過程以及基于性質(zhì)的設(shè)計(jì)如何能夠提高化合物到上市藥物的成功率。作者從藥物發(fā)現(xiàn)科學(xué)家的角度寫作，為藥物化學(xué)家、ADME科學(xué)家(從事藥物的吸收、分布、代謝和排泄研究)以及本領(lǐng)域的高年級(jí)學(xué)生提供了一本實(shí)用指南。本書可以作為藥物發(fā)現(xiàn)科學(xué)家的教材，也可以作為通常使用的參考書。    溶解度、滲透性和代謝等類藥性質(zhì)是考察藥物在體內(nèi)行為的基本決定因素。書中使用了最少的數(shù)學(xué)公式討論藥動(dòng)學(xué)概念，重點(diǎn)是它們在藥物發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目中的實(shí)際應(yīng)用。    首先分章討論每種主要性質(zhì)，包括基本理論、應(yīng)用和修飾化學(xué)結(jié)構(gòu)以改善性質(zhì)的案例研究。這將使讀者理解性質(zhì)，并學(xué)習(xí)使用性質(zhì)的有效方式。接下來的各章描述測量性質(zhì)的方法，包括高通量方法、診斷性方法和深入的方法。最后幾章提供了將類藥性質(zhì)整合到藥物發(fā)現(xiàn)過程的策略。每一章概括出關(guān)鍵的學(xué)習(xí)目標(biāo)，并提供習(xí)題和答案，以檢驗(yàn)讀者是否清楚地理解了相關(guān)內(nèi)容。對需要更多信息的讀者，書中列出了進(jìn)一步閱讀的材料清單。

書籍目錄

譯者序序第一部分  介紹性概念  第1章  引言  第2章  良好類藥性質(zhì)的優(yōu)勢    2.1  類藥性質(zhì)是藥物發(fā)現(xiàn)的組成部分之一    2.2  在發(fā)現(xiàn)階段轉(zhuǎn)變?yōu)樽⒅鼗衔镄再|(zhì)    2.3  發(fā)現(xiàn)階段的性質(zhì)獲取    2.4  發(fā)現(xiàn)階段的類藥性質(zhì)優(yōu)化  第3章  生命系統(tǒng)中藥物暴露的屏障    3.1  屏障簡介    3.2  給藥    3.3  口腔和胃的屏障    3.4  胃腸道屏障    3.5  血液中的屏障    3.6  肝中的屏障    3.7  腎中的屏障    3.8  血液-組織屏障    3.9  組織分布    3.10  手性對屏障和性質(zhì)的影響    3.11  體內(nèi)屏障概述第二部分  物理化學(xué)性質(zhì)  第4章  從結(jié)構(gòu)快速描述特征的規(guī)則    4.1  Lipinski規(guī)則    4.2  Veber規(guī)則    4.3  其他規(guī)則    4.4  應(yīng)用相關(guān)規(guī)則評估化合物  第5章  親脂性    5.1  親脂性的基本原理    5.2  親脂性的影響    5.3  親脂性案例研究及結(jié)構(gòu)修飾  第6章  pKα    6.1  pKα的基本原理    6.2  pKα的影響    6.3  pKα案例研究    6.4  針對pKα的結(jié)構(gòu)修飾策略  第7章  溶解度    7.1  溶解度的基本原理    7.2  溶解度效應(yīng)    7.3  生理學(xué)因素對溶解度和吸收的影響    7.4  改善溶解度的結(jié)構(gòu)修飾策略    7.5  改善溶出速度的策略    7.6  鹽型  第8章  滲透性    8.1  滲透性的基本原理    8.2  滲透性的影響    8.3  改善滲透性的結(jié)構(gòu)修飾策略第三部分  處置、代謝和安全性  第9章  轉(zhuǎn)運(yùn)體    9.1  轉(zhuǎn)運(yùn)體的基本原理    9.2  轉(zhuǎn)運(yùn)體的作用    9.3  外排轉(zhuǎn)運(yùn)體    9.4  攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體  第10章  血腦屏障    10.1  血腦屏障的基本原理    10.2  腦通透的作用    10.3  結(jié)構(gòu)與血腦屏障通透性的關(guān)系    10.4  改善化合物腦通透性的結(jié)構(gòu)修飾策略  第11章  代謝穩(wěn)定性    11.1  代謝穩(wěn)定性的基本原理    11.2  代謝穩(wěn)定性的影響    11.3  針對一相代謝穩(wěn)定性的結(jié)構(gòu)修飾策略    11.4  針對二相代謝穩(wěn)定性的結(jié)構(gòu)修飾策略    11.5  代謝穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的應(yīng)用    11.6  手性對代謝穩(wěn)定性的影響    11.7  CYP同工酶的底物專屬性  第12章  血漿穩(wěn)定性    12.1  血漿穩(wěn)定性的基本原理    12.2  血漿穩(wěn)定性的影響    12.3  提高血漿穩(wěn)定性的結(jié)構(gòu)修飾策略    12.4  血漿穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的應(yīng)用  第13章  溶液穩(wěn)定性    13.1  溶液穩(wěn)定性的基本原理    13.2  溶液不穩(wěn)定性的影響    13.3  提高溶液穩(wěn)定性的結(jié)構(gòu)修飾策略    13.4  溶液穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的應(yīng)用  第14章  血漿蛋白結(jié)合    14.1  血漿蛋白結(jié)合的基本原理    14.2  血漿蛋白結(jié)合的影響    14.3  血漿蛋白結(jié)合案例研究    14.4  針對血漿蛋白結(jié)合的結(jié)構(gòu)修飾策略    14.5  發(fā)現(xiàn)階段的血漿蛋白結(jié)合對策    14.6  血紅細(xì)胞結(jié)合  第15章  細(xì)胞色素P450的抑制    15.1  CYP抑制的基本原理    15.2  CYP抑制的影響    15.3  CYP抑制案例研究    15.4  降低CYP抑制的結(jié)構(gòu)修飾策略    15.5  可逆和不可逆的CYP抑制    15.6  其他類型的藥物一藥物相互作用問題  第16章  hERG阻斷    16.1  hERG的基本原理    16.2  hERG阻斷效應(yīng)    16.3  hERG阻斷的結(jié)構(gòu)一活性關(guān)系    16.4  針對hERG的結(jié)構(gòu)修飾策略  第17章  毒性    17.1  毒性的基本原理    17.2  毒性案例研究    17.3  改善安全性的結(jié)構(gòu)修飾策略  第18章  鑒別與純度    18.1  鑒別和純度的基本原理    18.2  鑒別和純度的影響    18.3  鑒別和純度的應(yīng)用  第19章  藥動(dòng)學(xué)    19.1  藥動(dòng)學(xué)簡介    19.2  藥動(dòng)學(xué)參數(shù)    19.3  血漿蛋白結(jié)合對藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響    19.4  組織攝取    19.5  藥物發(fā)現(xiàn)中藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)的應(yīng)用  第20章  類先導(dǎo)化合物    20.1  類先導(dǎo)物性質(zhì)    20.2  模板保留    20.3  分類    20.4  基于片段的篩選    20.5  類先導(dǎo)化合物結(jié)論  第21章  將類藥性質(zhì)整合到藥物發(fā)現(xiàn)中的策略    21.1  早期評估類藥性質(zhì)    21.2  快速評估所有新化合物的類藥性質(zhì)    21.3  建立結(jié)構(gòu)-性質(zhì)關(guān)系    21.4  迭代平行優(yōu)化    21.5  獲得直接與結(jié)構(gòu)相關(guān)的性質(zhì)    21.6  應(yīng)用性質(zhì)數(shù)據(jù)改進(jìn)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)    21.7  用個(gè)性化試驗(yàn)回答特殊項(xiàng)目問題    21.8  根據(jù)單一性質(zhì)判斷化合物在復(fù)雜體系中的不佳表現(xiàn)第四部分  研究方法  第22章  描述類藥性質(zhì)的方法：一般概念    22.1  應(yīng)當(dāng)快速獲得性質(zhì)數(shù)據(jù)    22.2  使用適當(dāng)?shù)臏y定條件    22.3  評估測試的成本一收益比    22.4  選擇關(guān)鍵性質(zhì)的綜合體來進(jìn)行評估    22.5  使用成熟的試驗(yàn)方法  第23章  親脂性研究方法    23.1  計(jì)算機(jī)預(yù)測親脂性方法    23.2  親脂性實(shí)驗(yàn)方法    23.3  深入的親脂性測定方法  第24章  pKα研究方法    24.1  計(jì)算機(jī)軟件預(yù)測pKα方法    24.2  pKα實(shí)驗(yàn)方法    24.3  深入探究pKα的方法：pH計(jì)量法  第25章  溶解度研究方法    25.1  文獻(xiàn)中溶解度計(jì)算方法    25.2  用于溶解度計(jì)算的商業(yè)軟件    25.3  動(dòng)力學(xué)溶解度測定方法    25.4  熱力學(xué)溶解度測定方法  第26章  滲透性研究方法    26.1  滲透性的計(jì)算機(jī)模擬方法    26.2  體外滲透性測定方法    26.3  深入研究滲透性的方法  第27章  轉(zhuǎn)運(yùn)體研究方法    27.1  計(jì)算機(jī)預(yù)測轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)體方法    27.2  體外轉(zhuǎn)運(yùn)體實(shí)驗(yàn)方法    27.3  用于轉(zhuǎn)運(yùn)體的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)方法  第28章  血腦屏障研究方法    28.1  用于血腦屏障的計(jì)算機(jī)預(yù)測方法    28.2  血腦屏障體外實(shí)驗(yàn)方法    28.3  血腦屏障的體內(nèi)研究方法    28.4  腦通透性的評估策略  第29章  代謝穩(wěn)定性研究方法    29.1  計(jì)算機(jī)預(yù)測代謝穩(wěn)定性方法    29.2  體外代謝穩(wěn)定性試驗(yàn)方法  第30章  血漿穩(wěn)定性研究方法  第31章  溶液穩(wěn)定性研究方法    31.1  溶液穩(wěn)定性測定的一般方法    31.2  生物學(xué)測定介質(zhì)中溶液穩(wěn)定性研究方法    31.3  用于不同pH溶液的穩(wěn)定性研究方法    31.4  用于模擬胃腸液的穩(wěn)定性研究方法    31.5  鑒定溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)中的降解產(chǎn)物    31.6  深入研究藥物發(fā)現(xiàn)晚期化合物溶液穩(wěn)定性的方法  第32章  CYP酶抑制研究方法    32.1  CYP抑制的計(jì)算機(jī)預(yù)測方法    32.2  體外CYP抑制試驗(yàn)方法    32.3  CYP抑制評估策略  第33章  血漿蛋白結(jié)合研究方法    33.1  計(jì)算機(jī)預(yù)測血漿蛋白結(jié)合方法    33.2  體外血漿蛋白結(jié)合方法    33.3  血紅細(xì)胞結(jié)合  第34章  hERG研究方法    34.1  計(jì)算機(jī)預(yù)測hERG方法    34.2  體外hERG方法    34.3  體內(nèi)hERG方法  第35章  毒性研究方法    35.1  計(jì)算機(jī)模擬毒性預(yù)測方法    35.2  體外毒性試驗(yàn)    35.3  體內(nèi)毒性  第36章  鑒別與純度研究方法    36.1  鑒別和純度的檢測標(biāo)準(zhǔn)    36.2  用于鑒別和純度分析的樣品    36.3  鑒別和純度檢測方法的要求    36.4  關(guān)于鑒別與純度研究方法的建議    36.5  陰性鑒定結(jié)果的后續(xù)操作    36.6  方法范例    36.7  案例研究方法  第37章  藥動(dòng)學(xué)研究方法    37.1  藥動(dòng)學(xué)給藥    37.2  藥動(dòng)學(xué)采樣和樣品處理    37.3  儀器分析    37.4  藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)舉例    37.5  組織攝取第五部分  特殊主題  第38章  診斷與改善藥動(dòng)學(xué)性能    38.1  根據(jù)藥動(dòng)學(xué)性能診斷受限性質(zhì)    38.2  闡釋異常藥動(dòng)學(xué)性能的研究案例  第39章  前藥    39.1  前藥用于增加溶解度    39.2  前藥用于增加被動(dòng)滲透    39.3  轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的前藥用于增加腸吸收    39.4  前藥用于降低代謝    39.5  前藥作用于特定靶組織    39.6  軟藥  第40章  化合物性質(zhì)對生物學(xué)測定的影響    40.1  化合物在DMSO中不溶性的影響    40.2  解決化合物在DMSO中的不溶性問題    40.3  水緩沖液中不溶性化合物的影響    40.4  解決化合物在水緩沖液中的溶解度問題  第41章  制劑    41.1  給藥途徑    41.2  藥效強(qiáng)度決定給藥方式    41.3  制劑策略    41.4  藥物發(fā)現(xiàn)階段制劑的實(shí)用指南附錄一  各章習(xí)題答案附錄二  一般性參考文獻(xiàn)附錄三  名詞解釋

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