中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的基因治療

前言

目前，醫(yī)學(xué)研究的總趨勢(shì)仍然是不斷地向微觀深入。在分子水平研究疾病的發(fā)病機(jī)制的最終目的，是在分子水平進(jìn)行治療?；蛑委煹母拍詈脱芯繉?shí)踐始自20世紀(jì)90年代初，其背景和動(dòng)力是分子生物學(xué)、基因工程學(xué)等學(xué)科的迅猛發(fā)展，讓人們看到了在分子水平糾正病人體內(nèi)分子異常的希望。例如，研究發(fā)現(xiàn)越來(lái)越多的疾病（包括腫瘤和許多神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)的疾病）與基因缺陷、基因異常有關(guān)。隨著研究的深入，各種疾病的致病基因不斷被發(fā)現(xiàn)?；蛑委熓侵竿ㄟ^(guò)各種載體，將正?；蚧蛑委熁蛱禺愋缘亍⒂行У剞D(zhuǎn)移到病人的病變細(xì)胞內(nèi)，并能高效可調(diào)地表達(dá)，從而減輕癥狀或治愈疾病?；蛑委煂?duì)技術(shù)要求高，涉及的環(huán)節(jié)較多，過(guò)程較復(fù)雜。特別是神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，由于神經(jīng)系統(tǒng)本身結(jié)構(gòu)和功能的重要性、復(fù)雜性和敏感性，其基因治療就更為復(fù)雜，更為困難?？偟膩?lái)說(shuō)，基因治療研究目前仍處于實(shí)驗(yàn)室階段，雖有進(jìn)入I期或Ⅱ期臨床試驗(yàn)的報(bào)道，甚至有用基因療法治愈疾病的報(bào)道，但并不多見(jiàn)。盡管如此，在發(fā)達(dá)國(guó)家尤其是美國(guó)，基因治療實(shí)驗(yàn)室在大學(xué)或一些私人機(jī)構(gòu)仍然在不斷建立，病種涉及廣泛，政府和私人機(jī)構(gòu)投入巨大，并且這幾年還在不斷增加投入。筆者曾在美國(guó)從事基因治療研究工作三年，曾兩次參加全美基因治療學(xué)會(huì)年會(huì)（1999年，華盛頓；2000年，丹佛），深深感受到各大學(xué)或研究機(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)室之間的激烈競(jìng)爭(zhēng)氣氛，并且每年會(huì)議上都有許多新進(jìn)展、新成果報(bào)告。國(guó)際科學(xué)界、企業(yè)界之所以如此重視基因治療的研究，是因?yàn)樗麄兛吹搅嘶蛑委煹膹V闊發(fā)展前景。一方面，基因治療是從糾正病人發(fā)病的內(nèi)因入手，潛在地能解決疾病的根本問(wèn)題；另一方面，載體研究和載體應(yīng)用需要高技術(shù)，在這一過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生附加產(chǎn)品，因此基因治療研究會(huì)推動(dòng)生物高技術(shù)及其相關(guān)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。就如同“登月計(jì)劃”、“星球大戰(zhàn)計(jì)劃”對(duì)美國(guó)科學(xué)技術(shù)和相關(guān)產(chǎn)業(yè)的巨大推動(dòng)作用一樣。此外，他們還看到經(jīng)費(fèi)投入有效益，研究在不斷進(jìn)展，如目前病毒載體的毒性和免疫原性已大大減弱，有的載體能使治療基因長(zhǎng)期表達(dá)，以及雜合載體的出現(xiàn)和迅速發(fā)展等。我國(guó)基因治療研究相對(duì)落后，在世界生物醫(yī)學(xué)突飛猛進(jìn)、國(guó)家強(qiáng)調(diào)科技興國(guó)的今天，必須迎頭趕上。追趕或競(jìng)爭(zhēng)必須知己知彼，必須知道最新的研究進(jìn)展，必須方向明確。在知識(shí)爆炸的今天，相關(guān)研究文獻(xiàn)浩如煙海，必須組織比較有經(jīng)驗(yàn)的專(zhuān)業(yè)研究人員扼要加以介紹。神經(jīng)系統(tǒng)疾病嚴(yán)重危害人類(lèi)的健康，給病人及其家庭、社會(huì)帶來(lái)巨大的痛苦和負(fù)擔(dān)，因此是目前基因治療研究的主要領(lǐng)域。

內(nèi)容概要

本書(shū)全面系統(tǒng)地介紹了國(guó)內(nèi)外中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病基因治療的最新研究進(jìn)展。全書(shū)共兩篇28章，緒論部分簡(jiǎn)要介紹了基因治療的基本原理以及在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用和治療研究現(xiàn)狀。第一篇詳細(xì)介紹了HSV-1重組病毒載體、反轉(zhuǎn)錄病毒載體等病毒生物學(xué)特點(diǎn)、載體的結(jié)構(gòu)和類(lèi)型、包裝和制備以及應(yīng)用。第二篇介紹了帕金森病、阿爾茨海默病、脊髓損傷、缺血性瞄卒中等中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)疾病的臨床表現(xiàn)、診斷、治療，重點(diǎn)介紹了這些疾病的分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)和基因治療研究進(jìn)展。本書(shū)內(nèi)容系統(tǒng)、廣泛、深入、豐富，具有很強(qiáng)的指導(dǎo)性和實(shí)用性。    本書(shū)可供臨床科研工作者及生物學(xué)研究人員使用。

書(shū)籍目錄

前言第一篇  中樞神經(jīng)系統(tǒng)基因轉(zhuǎn)移的工具  第一章  緒論  第二章  HSV-1重組病毒載體  第三章  HSV-1擴(kuò)增子載體  第四章  腺相關(guān)病毒載體  第五章  腺病毒載體  第六章  反轉(zhuǎn)錄病毒載體  第七章  慢病毒載體  第八章  EB病毒載體  第九章  雜合載體  第十章  機(jī)體對(duì)病毒載體的免疫反應(yīng)  第十一章  非病毒介導(dǎo)的轉(zhuǎn)基因系統(tǒng)  第十二章  基因產(chǎn)物表達(dá)的啟動(dòng)子  第十三章  神經(jīng)干細(xì)胞與基因治療第二篇  基因轉(zhuǎn)移在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的應(yīng)用  第十四章  帕金森病  第十五章  亨廷頓病  第十六章  阿爾茨海默病  第十七章  脊髓損傷  第十八章  肌萎縮側(cè)索硬化  第十九章  缺血性腦卒中  第二十章  共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥  第二十一章  神經(jīng)纖維瘤病  第二十二章  溶酶體儲(chǔ)存障礙  第二十三章  腦腫瘤的基本治療手段及基因治療  第二十四章  腦腫瘤的腫瘤抑制基因治療  第二十五章  腦腫瘤的細(xì)胞因子基因治療  第二十六章  反義基因療法及其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的應(yīng)用  第二十七章  核酶技術(shù)及其應(yīng)用  第二十八章  治療基因向腦及腦腫瘤內(nèi)的遞送常用英文詞匯

章節(jié)摘錄

插圖：第一章緒論目前醫(yī)學(xué)研究已進(jìn)入分子時(shí)代，各學(xué)科強(qiáng)調(diào)在分子水平進(jìn)行研究，積累了豐富的研究資料。各種疾病的病因?qū)W和發(fā)病機(jī)制的研究，不僅逐步揭示了發(fā)病的分子基礎(chǔ)，還發(fā)現(xiàn)許多疾病的發(fā)生與基因缺陷或基因變異有密切的關(guān)系。疾病病因?qū)W和發(fā)病機(jī)制的分子水平研究的終極目的，是在分子水平進(jìn)行治療。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，在技術(shù)上已經(jīng)能夠?qū)⒅委熁蜻f送至人體的組織細(xì)胞并使之表達(dá)。因此，基因治療學(xué)在分子研究的大潮流下應(yīng)運(yùn)而生?；蛑委熃?jīng)過(guò)10年來(lái)的發(fā)展已經(jīng)形成了它的基本理論、基本策略、基本技術(shù)，幾乎涉及各個(gè)系統(tǒng)、各種疾病的治療研究。由于其巨大的潛在治療前景，各國(guó)對(duì)其投入不斷增加，研究工作者不畏困難和挫折，不斷取得新的進(jìn)展。神經(jīng)系統(tǒng)是人體最為重要，結(jié)構(gòu)和功能最為復(fù)雜的一個(gè)系統(tǒng)，至今仍有許多秘密尚未被人類(lèi)所破解。中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）的疾病和損傷常常是性命攸關(guān)，嚴(yán)重危害人類(lèi)的健康，其治療和護(hù)理給家庭和社會(huì)造成巨大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)。因此，神經(jīng)系統(tǒng)疾病是基因治療的主要目標(biāo)和研究熱點(diǎn)之一。第一節(jié)基因治療基本原理簡(jiǎn)介基因治療（gene therapy）是指將一種或幾種基因遞送（delivery）給患者特定的靶細(xì)胞，從而達(dá)到治療的目的。靶細(xì)胞一般是指體細(xì)胞，因此臨床上基因治療即指體細(xì)胞基因治療?；蛑委熯@門(mén)學(xué)科的基本內(nèi)容包括：細(xì)胞內(nèi)基因遞送和表達(dá)的方法，以載體的研究為主；治療基因或轉(zhuǎn)基因（transgene）的制備和鑒定；載體或轉(zhuǎn)基因的引入途徑。基因治療可因疾病的性質(zhì)或治療角度的不同而有許多種類(lèi)。例如，一個(gè)病人患有一種遺傳性疾病，此病由一種已明確了的特殊的基因畸變所致，那么給患者具有正常功能的相應(yīng)基因（治療基因），在多數(shù)情況下，會(huì)有效地緩解患者的癥狀?；蛑委煶擞糜谝阎蛉毕莸倪z傳性疾病，還可以用于其他疾病。例如，在癌癥的基因治療方面，人們可以將不同的基因遞送至腫瘤細(xì)胞。有的基因表達(dá)產(chǎn)物可刺激人體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)，有的表達(dá)產(chǎn)物可以抑制腫瘤細(xì)胞的繼續(xù)生長(zhǎng)或直接殺死腫瘤細(xì)胞，有的表達(dá)產(chǎn)物可以促使腫瘤細(xì)胞將無(wú)毒性的抗癌藥物前體轉(zhuǎn)化為具有毒性的抗癌藥物，從而達(dá)到抑制或殺死腫瘤細(xì)胞的抗癌目的。

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